一种替诺昔康的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种替诺昔康的制备方法，属于医药制备技术领域。以3‑氯磺酰基‑2‑噻吩甲酸甲酯，即TNXK‑0为原料，合成3‑((N‑(甲氧羰基)甲基)磺酰基)‑2‑噻吩甲酸甲酯，即：TNXK‑1；以TNXK‑1为原料，合成4‑羟基‑2H‑噻吩并(2,3e)‑1,2‑噻嗪‑3‑甲酸甲酯‑1,1‑二氧化物，即TNXK‑2；以TNXK‑2为原料，合成4‑羟基‑2‑甲基‑2H‑噻吩并(2,3e)‑1,2‑噻嗪‑3‑甲酸甲酯‑1,1‑二氧化物，即TNXK‑3；以TNXK‑3和2‑氨基吡啶为原料合成得到替诺昔康。本发明专利技术的一种替诺昔康的制备方法，工艺简单，收率高，成本低，得到的产品纯度高。

Preparation method of lornoxicam

The invention discloses a preparation method of lornoxicam, which belongs to the technical field of medical preparation. In 3 chlorosulfonyl 2 thiophene methyl formate, TNXK 0 as raw materials, the synthesis of 3 ((N (methoxycarbonyl) methyl) sulfonyl) 2 thiophene carboxylic acid methyl ester, namely: TNXK 1 to TNXK 1; as raw material, the synthesis of 4 hydroxy 2H thieno (2,3e) 1,2 thiazine 3 methyl formate 1,1 dioxide, TNXK 2; TNXK 2 to as raw material, the synthesis of 4 hydroxy 2 methyl 2H thieno (2,3e) 1,2 thiazine 3 methyl formate 1,1 dioxide, i.e. TNXK 3; synthesized by tenoxicam in TNXK 3 and 2 amino pyridine. The preparation method of the present invention has the advantages of simple process, high yield, low cost and high purity of the product obtained.

【技术实现步骤摘要】
一种替诺昔康的制备方法
本专利技术涉及一种替诺昔康的制备方法，属于医药制备

技术介绍
替诺昔康为新型解热镇痛类药物，黄色结晶无臭无味，稍易溶于二甲基甲砜，难溶于丙酮，三氯甲烷，可用于妇产科、口腔拔牙、矫形手术及外科术后急性疼痛、外伤引起的中～重度疼痛、急性坐骨神经痛和腰痛、晚期癌痛，亦可用于慢性腰痛、骨关节炎、类风湿关节炎和强直性脊椎炎的治疗。本品具有口服吸收迅速、起效快(给药后0.5h即可解除疼痛)、半衰期长(约57h)等特点。其常规的制备工艺如下：一、3-羟基-2-甲氧羰基噻吩(2)的制备，在干燥反应瓶中，加入巯基乙酸甲酯、甲醇钠甲醇溶液，于搅拌下滴加2-氯丙烯酸甲酯和甲醇的溶液。滴毕，于室温搅拌。反应毕，回收甲醇，剩余物用盐酸调节pH呈酸性后，进行水蒸汽蒸馏，馏出物用二氯甲烷提取数次，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，回收溶剂后，减压蒸馏，收集bp102～106℃/2kPa馏份，冷却，固化，得(2)。二、3-氯噻吩-2-羰酸(3)的制备，在干燥反应瓶中，加入五氯化磷、无水四氯化碳，加热回流后，滴加(2)和四氯化碳的溶液，滴毕，继续搅拌回流。反应毕，减压回收溶剂，向剩余物中加入水，加热搅拌回流，冷却，加入碳酸氢钠和活性炭，加热搅拌回流，趁热过滤。滤液冷却，用盐酸调至pH，析出结晶，过滤，水洗，干燥，得(3)。三、2-羧基噻吩-3-磺酸(4)的制备，在干燥反应瓶中，加入(3)、氢氧化钠溶液，于搅拌下，依次加入亚硫酸氢钠溶液和水、氯化亚铜，高温下搅拌反应毕，冷却至室温，过滤，除去氧化铜，滤液用浓盐酸调pH2左右，用二氯甲烷提取数次，合并有机层，加入氯化钾，加热搅拌回流，冷却至析出结晶，过滤，水洗，干燥，得2-羧基噻吩-3-磺酸钾。向其钾盐中加入水，搅拌溶解后，用盐酸调至pH5，析出结晶，过滤，水洗，真空干燥，得(4)。四、磺酸噻吩-2-羧酸甲酯(5)的制备，在装有分水器的反应瓶中，加入(4)，甲醇、无水三氯甲烷，加热搅拌回流，共沸脱水直至反应完全为止。反应毕，减压浓缩至干，冷却，析出结晶，干燥，得(5)。五、3-氯磺酰噻吩-2-羧酸甲酯(6)的制备，在干燥反应瓶中，加入(5)、氯化亚砜，加热搅拌回流。反应毕，减压回收过量的氯化亚砜，冷却，析出固体。加入石油醚加热溶解后，冷却析出结晶，过滤，干燥，得(6)。六、3-(N-甲基-N-乙酸甲酯磺酰基)噻吩-2-羧酸甲酯(7)的制备，在反应瓶中，加入(6)、三氯甲烷，滴加甲胺基乙酸甲酯，搅拌，静置，分出有机层，依次用盐酸、碳酸钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液回收溶剂，冷却、析出固体，得粗品(7)。用乙醇重结晶，得(7)。七、3-甲氧羰基-4-羟基-2-甲基-2H-噻吩并[2,3-e]-1,2-噻嗪1,1-二氧化物(8)的制备，在干燥反应瓶中，加入(7)、二甲基亚砜，于冰冷却下，加入甲醇钠，搅拌。减压回收溶剂后，向剩余物中加入二氯甲烷，搅拌，分出有机层，依次用碳酸钠溶液、水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液回收溶剂后，冷却，析出固体，得粗品(8)。用甲醇重结晶，得(8)。八、替诺昔康(1)的合成，在反应瓶中，加入(8)，2-氨基吡啶和无水二甲苯，加热搅拌回流。反应毕，减压回收尽溶剂，冷却，析出固体，干燥，得粗品(1)。用乙醇重结晶，得替诺昔康。此工艺工艺步骤长，操作复杂，回收率低。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术提供了一种替诺昔康的制备方法，工艺简单，收率高，成本低，得到的产品纯度高。本专利技术通过以下技术手段解决上述技术问题：本专利技术的一种替诺昔康的制备方法，其包括以下步骤：(1)3-((N-(甲氧羰基)甲基)磺酰基)-2-噻吩甲酸甲酯的制备，将3-氯磺酰基-2-噻吩甲酸甲酯溶解到纯水中，室温下滴加甘氨酸甲酯盐酸盐的水溶液，同时滴加8-12％的缚酸剂水溶液，滴加过程控制pH为7-8，滴加完成后室温反应5-7小时，过滤，滤饼经水洗、烘干后用甲醇重结晶，得3-((N-(甲氧羰基)甲基)磺酰基)-2-噻吩甲酸甲酯；(2)4-羟基-2H-噻吩并(2,3e)-1,2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1,1-二氧化物的制备，将3-((N-(甲氧羰基)甲基)磺酰基)-2-噻吩甲酸甲酯、甲醇钠和无水甲醇搅拌混合，然后回流反应2小时，反应温度为80-120℃，然后冷却至室温，加纯水稀释，用盐酸调节溶液至中性，蒸除溶剂，剩余物冷却后用盐酸酸化至pH为2.8-3.2。过滤，滤饼经水洗、干燥，得4-羟基-2H-噻吩并(2,3e)-1,2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1,1-二氧化物；(3)4-羟基-2-甲基-2H-噻吩并(2,3e)-1,2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1,1-二氧化物的制备，将4-羟基-2H-噻吩并(2,3e)-1,2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1,1-二氧化物和甲醇混合在室温下搅拌，依次滴加硫酸二甲酯的甲醇溶液和氢氧化钠溶液，滴加完成后室温反应2.5-3.5小时，然后冷却至10℃，加纯水稀释，用盐酸酸化至pH为2.8-3.2，抽滤，滤饼经水洗、烘干，用甲醇重结晶，50-70℃真空干燥，得4-羟基-2-甲基-2H-噻吩并(2,3e)-1,2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1,1-二氧化物；(4)替诺昔康的制备，4-羟基-2-甲基-2H-噻吩并(2,3e)-1,2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1,1-二氧化物、二甲苯和2-氨基吡啶的二甲苯溶液加热至回流，搅拌反应5-7小时后冷却，减压蒸馏除去溶剂，冷却后过滤，滤饼加入纯水中，加入氢氧化钠和甲醇，加热，用活性炭脱色，滤液用盐酸调节至pH为3，冷却后过滤，滤饼用二噁烷重结晶，即得替诺昔康。所述步骤(1)中3-氯磺酰基-2-噻吩甲酸甲酯、纯水、甘氨酸甲酯盐酸盐的水溶液、缚酸剂水溶液的质量比为7-9:15-25:10-20:30-40，甘氨酸甲酯盐酸盐的水溶液的浓度为300-600g/L，水洗采用纯水洗涤，洗涤至洗水的电导率低于20μS/cm，烘干采用真空干燥或者冷冻干燥，甲醇重结晶过程为，将洗涤后的滤饼加入甲醇，溶解后过滤，将滤液减压蒸馏，将甲醇蒸馏出去得到的固体，经过3-5次溶解、过滤、蒸馏。所述步骤(2)中3-((N-(甲氧羰基)甲基)磺酰基)-2-噻吩甲酸甲酯、甲醇钠、无水甲醇和纯水的质量比为8-10：25-30：10-20：150-250，甲醇钠纯度为25-35％，盐酸的质量分数为8-15％，蒸除溶剂过程采用减压蒸馏，蒸馏温度为50-100℃，水洗采用纯水洗涤，洗涤至洗水的电导率低于20μS/cm，烘干采用真空干燥或者冷冻干燥。所述步骤(3)中4-羟基-2-甲基-2H-噻吩并(2,3e)-1,2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1,1-二氧化物、甲醇、硫酸二甲酯甲醇溶液、氢氧化钠溶液和纯水的质量比为4-6:20-30:4-7:5-10：40-60，硫酸二甲酯的甲醇溶液的浓度为600-800g/L,氢氧化钠溶液的质量分数为40-60％，盐酸的质量分数为8-12％，水洗采用纯水洗涤，洗涤至洗水的电导率低于20μS/cm，甲醇重结晶过程为，将洗涤后的滤饼加入甲醇，溶解后过滤，将滤液减压蒸馏，将甲醇蒸馏出去得到的固体，经过6-7次溶解、过滤、蒸馏。所述步骤(4)中4-羟基-2-甲基-2H-噻吩并(2,3e)-1,2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1,1-二氧化物、二甲苯、2-氨基吡啶的二本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种替诺昔康的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)3‑((N‑(甲氧羰基)甲基)磺酰基)‑2‑噻吩甲酸甲酯的制备，将3‑氯磺酰基‑2‑噻吩甲酸甲酯溶解到纯水中，室温下滴加甘氨酸甲酯盐酸盐的水溶液，同时滴加8‑12％的缚酸剂水溶液，滴加过程控制pH为7‑8，滴加完成后室温反应5‑7小时，过滤，滤饼经水洗、烘干后用甲醇重结晶，得3‑((N‑(甲氧羰基)甲基)磺酰基)‑2‑噻吩甲酸甲酯；(2)4‑羟基‑2H‑噻吩并(2,3e)‑1,2‑噻嗪‑3‑甲酸甲酯‑1,1‑二氧化物的制备，将3‑((N‑(甲氧羰基)甲基)磺酰基)‑2‑噻吩甲酸甲酯、甲醇钠和无水甲醇搅拌混合，然后回流反应2小时，反应温度为80‑120℃，然后冷却至室温，加纯水稀释，用盐酸调节溶液至中性，蒸除溶剂，剩余物冷却后用盐酸酸化至pH为2.8‑3.2，过滤，滤饼经水洗、干燥，得4‑羟基‑2H‑噻吩并(2,3e)‑1,2‑噻嗪‑3‑甲酸甲酯‑1,1‑二氧化物；(3)4‑羟基‑2‑甲基‑2H‑噻吩并(2,3e)‑1,2‑噻嗪‑3‑甲酸甲酯‑1,1‑二氧化物的制备，将4‑羟基‑2H‑噻吩并(2,3e)‑1,2‑噻嗪‑3‑甲酸甲酯‑1,1‑二氧化物和甲醇混合在室温下搅拌，依次滴加硫酸二甲酯的甲醇溶液和氢氧化钠溶液，滴加完成后室温反应2.5‑3.5小时，然后冷却至10℃，加纯水稀释，用盐酸酸化至pH为2.8‑3.2，抽滤，滤饼经水洗、烘干，用甲醇重结晶，50‑70℃真空干燥，得4‑羟基‑2‑甲基‑2H‑噻吩并(2,3e)‑1,2‑噻嗪‑3‑甲酸甲酯‑1,1‑二氧化物；(4)替诺昔康的制备，4‑羟基‑2‑甲基‑2H‑噻吩并(2,3e)‑1,2‑噻嗪‑3‑甲酸甲酯‑1,1‑二氧化物、二甲苯和2‑氨基吡啶的二甲苯溶液加热至回流，搅拌反应5‑7小时后冷却，减压蒸馏除去溶剂，冷却后过滤，滤饼加入纯水中，加入氢氧化钠和甲醇，加热，用活性炭脱色，滤液用盐酸调节至pH为3，冷却后过滤，滤饼用二噁烷重结晶，即得替诺昔康。...

【技术特征摘要】
1.一种替诺昔康的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)3-((N-(甲氧羰基)甲基)磺酰基)-2-噻吩甲酸甲酯的制备，将3-氯磺酰基-2-噻吩甲酸甲酯溶解到纯水中，室温下滴加甘氨酸甲酯盐酸盐的水溶液，同时滴加8-12％的缚酸剂水溶液，滴加过程控制pH为7-8，滴加完成后室温反应5-7小时，过滤，滤饼经水洗、烘干后用甲醇重结晶，得3-((N-(甲氧羰基)甲基)磺酰基)-2-噻吩甲酸甲酯；(2)4-羟基-2H-噻吩并(2,3e)-1,2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1,1-二氧化物的制备，将3-((N-(甲氧羰基)甲基)磺酰基)-2-噻吩甲酸甲酯、甲醇钠和无水甲醇搅拌混合，然后回流反应2小时，反应温度为80-120℃，然后冷却至室温，加纯水稀释，用盐酸调节溶液至中性，蒸除溶剂，剩余物冷却后用盐酸酸化至pH为2.8-3.2，过滤，滤饼经水洗、干燥，得4-羟基-2H-噻吩并(2,3e)-1,2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1,1-二氧化物；(3)4-羟基-2-甲基-2H-噻吩并(2,3e)-1,2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1,1-二氧化物的制备，将4-羟基-2H-噻吩并(2,3e)-1,2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1,1-二氧化物和甲醇混合在室温下搅拌，依次滴加硫酸二甲酯的甲醇溶液和氢氧化钠溶液，滴加完成后室温反应2.5-3.5小时，然后冷却至10℃，加纯水稀释，用盐酸酸化至pH为2.8-3.2，抽滤，滤饼经水洗、烘干，用甲醇重结晶，50-70℃真空干燥，得4-羟基-2-甲基-2H-噻吩并(2,3e)-1,2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1,1-二氧化物；(4)替诺昔康的制备，4-羟基-2-甲基-2H-噻吩并(2,3e)-1,2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1,1-二氧化物、二甲苯和2-氨基吡啶的二甲苯溶液加热至回流，搅拌反应5-7小时后冷却，减压蒸馏除去溶剂，冷却后过滤，滤饼加入纯水中，加入氢氧化钠和甲醇，加热，用活性炭脱色，滤液用盐酸调节至pH为3，冷却后过滤，滤饼用二噁烷重结晶，即得替诺昔康。2.根据权利要求1所述的一种替诺昔康的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中3-氯磺酰基-2-噻吩甲酸甲酯、纯水、甘氨酸甲酯盐...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘忠春，
申请(专利权)人：江西永通科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江西,36