调节钠通道的咪唑衍生物制造技术

本发明专利技术涉及通式（Ⅰ）的化合物和它们的药学上可接受的盐，其中Ｒ↑［１］代表烷基、环烷基烷基或在芳基上任选取代的芳烷基；Ｒ↑［２］代表任选取代的苯基，或者Ｒ↑［２］代表任选取代的联苯基，以及Ｒ↑［３］代表Ｈ或烷基。如上化合物可用于制备调节钠通道的药物，特别是可用于制备治疗疼痛（例如神经性疼痛）、癫痫、神经变性性疾病和双相性精神障碍的药物。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新的调节钠通道的咪唑衍生物、它们的制备方法以及它们在治疗中的应用。调节钠通道的化合物非常适合于如下的治疗用途●治疗或预防疼痛，尤其是※神经性疼痛如三叉神经痛、伴有病毒或逆转录病毒感染的疼痛(与疱疹相关的疼痛如疱疹后疼痛、与获得性免疫缺陷综合征相关的疼痛或与带状疱疹相关的疼痛)、糖尿病性神经病、舌咽神经痛、迁徙性浸润继发的神经根病与神经病、痛性肥胖症和烧伤性疼痛※偏头痛※术后疼痛，※中风综合征、丘脑损伤和多发性硬化导致的中枢性疼痛，※慢性疼痛，以及※癌症伴发的疼痛；●治疗癫痫；●治疗心率不齐；●治疗伴有神经变性的疾病，尤其是※中风综合征，※脑损伤，以及※神经变性疾病如阿尔茨海默病、帕金森病和肌萎缩侧索硬化；●治疗抑郁症和双相性精神障碍；●治疗肠应激综合征；●治疗糖尿病性视网膜病变。如下定义的通式(I)的化合物为钠通道调节剂，因此能够用于治疗前面所提及的疾病/紊乱。PCT专利申请WO 95/00493中描述了通式(A1)的合成中间体 其中R8特别是代表有1-6个碳原子的烷基或任选取代的苯基烷基；以及R9和R10特别是独立地代表氢原子、有1-6个碳原子的烷基，或任选由一个或多个特别是选自卤素原子、羟基、烷基和烷氧基的基团取代的苯基。然而该文献没有描述这些化合物的药理学性质。美国专利5,840,721中描述了用来恢复耐受于化学治疗药物治疗的癌细胞敏感性的药物，所述的药物具有通式(A2) 其中R1特别是代表任选取代的芳烷基；R2和R3特别是独立地代表氢原子、有1-6个碳原子的烷基，或任选由一个或多个尤其是选自卤素原子、烷基和烷氧基的基团取代的苯基；以及R4特别是代表氢原子。PCT专利申请WO 00/57877中描述了钠通道阻滞剂，特别是通式(A3)的钠通道阻滞剂 其中R1特别是代表氢原子；R2和R3特别是独立地代表氢原子或有1-10个碳原子的烷基、环烷基或芳基，X代表O、S或NR15基，其中R15代表氢原子、烷基或环烷基，以及R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13(特别是)独立地代表氢原子、卤素原子和烷基、羟基或烷氧基。PCT专利申请WO 01/26656中描述了钠通道调节剂，特别是通式(A4)的钠通道调节剂 其中A(特别是)代表任选取代的苯基或联苯基；B(特别是)代表氢原子或烷基；X(特别是)代表NR38，R38尤其代表氢原子或烷基；n是从0到6的整数；Ω代表NR46R47或OR48，其中R46和R47(特别是)独立地代表氢原子或烷基、环烷基或环烷基烷基，R48代表氢原子或烷基。然而，如同在PCT专利申请WO 00/57877中提及的现有技术一样，苯氧基苯基(X代表O)或苯硫基苯基(X代表S)或苯胺基苯基(X代表NR15)的存在是具有钠通道调节活性的一个必要要素。而且，PCT专利申请WO 00/71120还描述了具有抗菌活性的药物，该药物特别是具有下面的通式(A5) 其中R1代表C1-4烷基、Ar、2-噻吩基或3-噻吩基；R2代表C1-4烷基、Ar；n是0到3的整数；以及Ar代表由取代基任选取代1-3次的苯基或萘基，所述取代基为如C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、F、Cl、Br、I、苯基或亚甲二氧基，这些取代基被认为能够通过化学合成获得而且是稳定的。PCT专利申请WO 01/44201描述了Y神经肽的Y5受体拮抗剂，此拮抗剂特别是具有通式(A6) 其中R(特别是)代表C1-C6烷基、C3-C7环烷基、杂环烷基、杂环烷基(C1-C6)烷基或杂芳基(C1-C6)烷基或下式的基团 R9代表1-3个独立地选自氢原子、卤素原子和C1-C6烷基或C1-C6烷氧基的取代基，以及R10和R11(特别是)独立地选自氢原子和C1-C6烷基；X代表＝CH-或＝N-；以及Y代表1-3个独立地选自下列的取代基氢原子、卤素原子或三卤代烷基、C1-C6烷基、C1-C6链烯基、C3-C7环烷基、由C3-C7环烷基取代的C1-C6烷基、-OH、-O(C1-C6)烷基、-SH、-S(C1-C6)烷基或-CN。最后，Suenaga等(Tetrahedron Letters(2001)，42，7079-81)的文章描述了catharsitoxins D和E，即分别为2-(2-甲基丙基)-5-苯基咪唑和2-(1-甲基丙基)-5-苯基咪唑。尽管如此，也应该研究这些毒素的生物学特性。根据本专利技术，通式(I)的化合物以及上述化合物的药学上可接受的盐可用来制备调节钠通道的药物 其中R1代表有3-16个碳原子(优选4-16个碳原子以及更优选的是6-12个碳原子)的线性或支链烷基或环烷基烷基，或者R1也可代表在芳基上由独立选自卤素原子、烷基和烷氧基的取代基任选取代1-3次的芳烷基；R2代表由独立选自卤素原子、烷基和烷氧基的取代基任选取代1-3次的苯基，或者R2也可代表由独立选自卤素原子、烷基和烷氧基的一个或多个取代基任选取代1-4次的联苯基；R3代表氢原子或烷基。除非特别说明，否则烷基是指有1-12个碳原子、优选1-6个碳原子的线性或支链烷基。除非特别说明，否则环烷基是指有3-7个碳原子的单环碳系。除非特别说明，否则芳基是指碳环芳基。碳环芳基是指至少具有一个芳环(尤其是缩写为Ph的苯基或萘基)的碳环系。烷氧基、芳烷基和环烷基烷基分别是指烷氧基、芳烷基和环烷基烷基，其中烷基具有前面已经说明的含义。有1-6个碳原子的线性或支链烷基，特别是指甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、新戊基、异戊基、己基、异己基。最后，卤素原子是指氟、氯、溴或碘原子。药学上可接受的盐，特别是指无机酸的加成盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐和硝酸盐，或有机酸的加成盐，如乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、扑酸盐和硬脂酸盐)。当与碱如氢氧化钠或氢氧化钾形成的盐可以使用时，在本专利技术的范围内也包括这些盐。药学上可接受的盐的其他示例，可参考“Salt selection for basic drugs”，Int.J.Pharm.(1986)，33，201-217。优选的通式(I)的化合物至少有如下特征之一◆R1代表有3-16个碳原子的线性或支链烷基或环烷基烷基，或者R1也可代表在芳基上由独立选自烷基的取代基任选取代1-3次的芳烷基；◆R2代表由独立选自卤素原子和烷基的取代基任选取代1-3次的苯基，或者R2也可代表由独立选自卤素原子和烷基的一个或多个取代基任选取代1-4次的联苯基；◆R3代表氢原子。更优选的通式(I)的化合物至少有如下特征之一◆R1代表有4-16个碳原子的线性或支链烷基，或环烷基烷基，其中所述烷基有1-4个碳原子，或者R1也可代表在芳基上由独立选自烷基的取代基任选取代1-3次的芳烷基，其中所述烷基有1-4个碳原子；◆R2代表由独立选自卤素原子和烷基的取代基任选取代1-3次的苯基，或者R2也可代表由独立选自卤素原子的一个或多个取代基任选取代1-4次的联苯基；◆R3代表氢原子。非常优选的通式(I)的化合物至少有如下特征之一◆R1代表有6-16个碳原子的线性或支链烷基，或环烷基烷基，其中所述烷基有1-4个碳原子，或者R1也可代表在芳基上本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）的化合物在制备用于调节钠通道的药物中的用途：＊＊＊（Ⅰ）其中Ｒ↑［１］代表有３－１６个碳原子的线性或支链烷基或环烷基烷基，其中环烷基有３－７个碳原子，烷基为有１－６个碳原子的线性或支链烷基，或者 Ｒ↑［１］也可代表在芳基上由独立选自卤素原子和有１－６个碳原子的线性或支链的烷基或烷氧基的取代基任选取代１－３次的芳烷基；Ｒ↑［２］代表由独立选自卤素原子和有１－６个碳原子的线性或支链的烷基或烷氧基的取代基任选取代１－３次的苯基，　 　或者Ｒ↑［２］也可代表由一个或多个独立选自卤素原子和有１－６个碳原子的线性或支链的烷基或烷氧基的取代基任选取代１－４次的联苯基；Ｒ↑［３］代表氢原子或有１－６个碳原子的线性或支链烷基。

【技术特征摘要】
FR 2001-6-15 01/078201.通式(I)的化合物在制备用于调节钠通道的药物中的用途 其中R1代表有3-16个碳原子的线性或支链烷基或环烷基烷基，其中环烷基有3-7个碳原子，烷基为有1-6个碳原子的线性或支链烷基，或者R1也可代表在芳基上由独立选自卤素原子和有1-6个碳原子的线性或支链的烷基或烷氧基的取代基任选取代1-3次的芳烷基；R2代表由独立选自卤素原子和有1-6个碳原子的线性或支链的烷基或烷氧基的取代基任选取代1-3次的苯基，或者R2也可代表由一个或多个独立选自卤素原子和有1-6个碳原子的线性或支链的烷基或烷氧基的取代基任选取代1-4次的联苯基；R3代表氢原子或有1-6个碳原子的线性或支链烷基。2.根据权利要求1的用途，其特征在于所制备的药物用于治疗或预防疼痛、治疗癫痫、治疗心率不齐、治疗伴有神经变性的疾病、治疗抑郁症和双相性精神障碍、治疗肠应激综合征或治疗糖尿病性视网膜病变。3.根据权利要求2的用途，其特征在于所制备的药物用于治疗或预防疼痛或癫痫。4.根据权利要求1-3中任一项的用途，其特征在于所用的化合物为如下化合物之一4-(1，1’-联苯-4-基)-2-(4-异丁基苯甲基)-1H-咪唑；2-己基-4-(4-异丁基苯基)-1H-咪唑；4-苯基-2-(3-苯基丙基)-1H-咪唑；2-(1-戊基己基)-4-苯基-1H-咪唑；4-(4-氟苯基)-2-(1-戊基己基)-1H-咪唑；2-(环己基甲基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑；4-(1，1’-联苯-4-基)-2-(1-戊基己基)-1H-咪唑；4-(4-叔丁基苯基)-2-(1-丙基丁基)-1H-咪唑；4-(4-氟苯基)-2-(1-丙基丁基)-1H-咪唑；4-(4’-溴代-1，1’-联苯-4-基)-2-(1-丙基丁基)-1H-咪唑；4-(1，1’-联苯-4-基)-2-(2-环己基乙基)-1H-咪唑；4-(1，1’-联苯-4-基)-2-己基-1H-咪唑；4-(1，1’-联苯-4-基)-2-[1-(4-异丁基苯基)乙基]-1H-咪唑；4-(4-氟苯基)-2-[1-(4-异丁基苯基)乙基]-1H-咪唑；4-(1，1’-联苯-4-基)-2-(1-苯基乙基)-1H-咪唑；4-(1，1’-联苯-4-基)-2-(1-丙基丁基)-1H-咪唑；4-(1，1’-联苯-4-基)-2-(环己基甲基)-1H-咪唑；4-(1，1’-联苯-4-基)-2-(3-环己基丙基)-1H-咪唑；或这些化合物的药学上可接受的盐。5.根据权利要求4的用途，其特征在于所用的化合物为如下化合物之4-(1，1’-联苯-4-基)-2-(4-异丁基苯甲基)-1H-咪唑；2-己基-4-(4-异丁基苯基)-1H-咪唑；2-(1-戊基己基)-4-苯基-1H-咪唑；4-(4-氟苯基)-2-(1-戊基己基)-1H-咪唑；4-(1，1’-联苯-4-基)-2-(1-戊基己基)-1H-咪唑；4-(4-叔丁基苯基)-2-(1-丙基丁基)-1H-咪唑；4-(1，1’-联苯-4-基)-2-(2-环己基乙基)-1H-咪唑；4-(1，1’-联苯-4-基)-2-己基-1H-咪唑；4-(1，1’-联苯-4-基)-2-[1-(4-异丁基苯基)乙基]-1H-咪唑；4-(1，1’-联苯-4-基)-2-(1-丙基丁基)-1H-咪唑；4-(1，1’-联苯-4-基)-2-(环己基甲基)-1H-咪唑；4-(1，1’-联苯-4-基)-2-(3-环己基丙基)-1H-咪唑；或这些化合物的药学上可接受的盐。6.作为药物的通式(II)的化合物或通式(II)的化合物的药学上可接受的盐 其中R1代表有3-16个碳原子的线性或支链烷基或环烷基烷基，其中环烷基有3-7个碳原子，烷基为有1-6个碳原子的线性或支链烷基，或者R1也可代表在芳基上由独立选自卤素原子和有1-6个碳原子的线性或支链的烷基或烷氧基的取代基任选取代1-3次的芳烷基；R2代表由独立选自卤素原子和有1-6个碳原子的线性或支链的烷基或烷氧基的取代基任选取代1-3次的苯基，或者R2也可代表由一个或多个独立选自卤素原子和有1-6个碳原子的线性或支链的烷基或烷氧基的取代基任选取代1-4次的联苯基；R3代表氢原子或有1-6个碳原子的线性或支链烷基；但条件是-当R2代表由独立选自卤素原子和烷基或烷氧基的取代基任选取代1-3次的苯基时，那么R1既不代表有1-6个碳原子的线性或支链烷基，也不代表下式的基团 其中R9代表1-3个独立选自氢原子、卤素原子和有1-6个碳原子的线性或支链的烷基或烷氧基的取代基，R10和R11(特别是)为独立选自氢原子和有1-6个碳原子的线性或支链烷基；-当R2代表未取代的联苯基，或者当R2代表由独立选自卤素原子和有1-4个碳原子的线性或支链烷基或烷氧基的取代基任选取代1-3次的苯基时，那么R1既不代表-(CH2)n-Z，其中n是0-3的整数，Z是有1-4个碳原子的线性或支链烷基，也不代表由1-3个选自卤素原子和有1-4个碳原子的线性或支链烷基或烷氧基的取代基任选取代的苯基或萘基。7.根据权利要求6的药物，其特征在于所述化合物为如下化合物之一2-(1-戊基己基)-4-苯...

【专利技术属性】
技术研发人员：D比格，J波米耶，AM利伯拉托尔，
申请(专利权)人：科学研究和应用咨询公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]