制备冻干速溶多相剂型的方法技术

一种用于递送药用活性成分的多相冻干速溶剂型(FDDF)，其通过序贯给予含有非胶凝基质成形剂的制剂和含有胶凝明胶的制剂进行制备。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本公开涉及通过序贯给予含有产生多相片剂的基质成形剂的制剂制备用于递送药用活性成分的冻干速溶剂型(FDDF)的方法。更具体地讲，本专利技术涉及采用基质成形剂的至少两种制剂制备冻干的FDDF，以产生商业上可行的多相剂型，所述两种制剂中的至少一种为含有非胶凝基质成形剂的制剂和另一种为含有胶凝基质成形剂的制剂。背景 各种各样用于口服摄取的剂型为已知的，并且在医学领域易于得到。这些剂型中最常见的为片剂。药用片剂的主要限制包括由于吞服困难造成的差的患者依从性和活性成分因片剂的低效溶出导致生物利用度不足。速溶剂型(FDDFs)使用便利并且通常用于解决患者依从性的问题。存在许多形式的FDDFs，例如包含大量毛细作用(wicking)/崩解剂的“软”压制片剂、包含大量泡腾剂的片剂和冻干片剂。最常见地，被设计在口腔释放活性成分的冻干的速溶剂型，使用基于速溶明胶的基质配制。这些剂型为熟知的，并可用于递送广泛范围的药物。大多数速溶剂型采用明胶和甘露醇作为载体或基质成形剂。(Seagar, H., “Drug-Delivery Products andZydis Fast Dissolving Dosage Form, ” J.Pharm.Pharmaco,第 50 卷，第 375-382 页(1998))。典型地，明胶用于给予剂型足够的强度，以防止在自包装去除期间的破损，但是一旦置于口中，明胶使得剂型立即溶解。在加工处理期间，所给予的溶液/混悬液优选地经通过气态介质进行冻结。这用于快速固定溶液/混悬液，从而改进制备效率。冻干剂型可通过控 制制剂中的结构成型剂(最常用的为明胶)的量和类型来改变。然而，已经发现，这样的处理往往干扰微妙的粘度平衡、可接受的给药温度、给药期间对微生物生长的易感性和单位崩解时间。所有这些对于得到商业上可行的FDDF是关键的。通过冷冻干燥法制备的FDDFs例如Zydis 剂型通常为优选的。它们具有以下明显优势:崩解时间更加快速(即少于5秒，而松散压缩片剂为I分钟)、口感更光滑(即没有与压制片剂中高毛细作用试剂(high wicking agents)有关的砂碌感)、改善的胃前吸收(pregastric absorption)(从而减少某些药物的副作用)和存储选项(storage options)增加。水解的哺乳动物明胶通常为FDDFs中基质成形剂的选择，因为其在冷却时快速胶凝。然而，对于使用胶凝基质成形剂制备生物制品或其中需要减少给药温度以在加工处理期间保持生物、物理和化学稳定性的其它产品方面存在一些问题。对于具有这些特性的产品，选择在冷却时不易于胶凝的基质成形剂，例如非胶凝鱼明胶和支链淀粉。如在WO00/61117和WO 00/50013中公开的那样。然而，存在与使用非胶凝基质成形剂有关的其它问题。含有这些非胶凝剂的制剂一般不坚固，并在冻结期间通过气态冷却介质时造成表面变形。这些表面变形表现为裂缝、结块或结节，并且通常影响患者的依从性。因此，需要设计一种将凝胶和非胶凝基质成形剂两者的优势结合起来的方法。目前，也需要制备以FDDFs存在的组合药用产品。在最近几年，组合药用产品对于治疗多种疾病状态或伴随副作用减少的相同疾病已经变为越来越受欢迎。最近投放市场的组合产品包括:来自Eli Lilly的用于两极型忧郁症的Symbyax 、来自Novartis的用于高血压的Lotrel 和来自Pfizer的用于心血管的Caduet 。然而，组合产品如FDDFs已经难以有效制备，这部分是因为FDDF的典型制备步骤，即其中必须制备水性溶液/混悬液，且然后在冷冻干燥之前给予到预制的泡罩内。这种水性溶液/混悬液必须在整个给药过程为化学和形态学上稳定的，这可能对于开发组合产品是成问题的。因此，需要制备控制和有效消除用于剂型的某些活性成分固有的不相容性的冻干FDDF。更有甚者，在冻干的FDDFs配制期间控制和有效消除活性成分与赋形剂之间和多种赋形剂之间的不相容性的FDDF将是迫切需要的。例如，优选的矫味剂、甜味剂、着色剂和缓冲系统可能与活性溶液剂不相容。关于赋形剂，由枸橼酸和碳酸氢钠组成的泡腾剂对(effervescent couple)不能配制为单一水性溶液/混悬液，但是在配制具有增强的药物吸收的FDDF系统中可为优选的。也需要可含有多种特定活性药用成分，伴有或没有改性的释放涂层(releasecoating)的FDDF。特别是，在一个FDDF中具有不同释放特性，即立即释放和延长释放的组合应为合乎需要的。美国专利第5039540号讲授了制备具有足够刚性的用于携带和给予选自以下的活性物质的载体材料的方法:药物、营养物、维生素、生物活性化合物、食品及其组合。本专利技术具有有限的应用，因为非常少的药用活性物质不溶混于用于制药处理的有机溶剂中。如果活性物质即使微溶于有机溶剂中，活性物质将在脱水过程期间被提取，从而损害成品的剂量均匀性。而且，该参考文献具体指明所公开的专利技术与冻干过程没有什么相似性。WO 2004/066924公开了包含至少两层的药用剂型，其中质子泵抑制剂在一个独特的层和铝、镁或钙抗酸盐在第二个不同的层。这种剂型可咀嚼或快速崩解。没有提及制备可在口腔崩解的冻干FDDF的方法。而且，没有公开通过序贯给予分开的溶液/混悬液的FDDF的制备。WO 2006/063189公开了含有至少一个树胶层和至少一个速溶片层的多层药物递送系统。这种片层含有治疗有效量的药物，其在咀嚼时容易破裂，从而引起药物释放。没有公开包含多个和依序给药层的FDDF。本公开使用至少两种制剂的组合，一种制剂含有胶凝基质成形剂和另一种制剂含有非胶凝基质成形剂，它们 循序地在各层给药以把FDDF的用途优化和扩展至新的和潜在的先前不相容的试剂和扩展至更有效的包装。这是现有技术发展水平的重大进步。专利技术概述 本公开的一个实施方案涉及制备用于递送药用活性成分的多相速溶剂型的方法，所述方法包括以下序贯步骤:(a)向预成型的模具中给予包含非胶凝基质成形剂的制剂；(b)向所述预成型的模具中给予包含胶凝基质成形剂的制剂；和(C)冷冻干燥在步骤(a)和(b)中给予的制剂，以形成多相速溶剂型。在本公开的某些实施方案中，所述每一种制剂也可含有甘露醇和水。在某些实施方案中，非胶凝基质成形剂以基于步骤(a)的制剂重量约1%-约20%范围内的量存在，甘露醇以基于步骤(a)的制剂重量约0%-约10%范围内的量存在，和/或水以基于步骤(a)的制剂重量约50%-约98%范围内的量存在。在某些实施方案中，胶凝基质成形剂以基于步骤(b)的制剂重量约0.2%-约15%范围内的量存在，甘露醇以基于步骤(b)的制剂重量约1%-约10%范围内的量存在，和/或水以基于步骤(b)的制剂重量约50%-约98%范围内的量存在。在本公开的某些实施方案中，步骤(a)在约1°C -约30°C范围内的温度下实施，和/或步骤(b)在约15°C -约30°C范围内的温度下实施。本公开的方法包括几个任选的子步骤和步骤例如在步骤(C)之前冻结步骤(a)和(b)的制剂，并将步骤(a)和(b)中的一个或两者重复至少一次。本公开也涉及按照本专利技术的方法制备的多相速溶剂型。本公开也涉及用于递送药用活性成分的多相冻干的速溶剂本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备用于递送药用活性成分的多相速溶剂型的方法，所述方法包括以下序贯步骤：(a) 向预成型的模具中给予包含非胶凝基质成形剂的制剂；(b) 向所述预成型的模具中给予包含胶凝基质成形剂的制剂；和(c) 冷冻干燥在步骤(a)和(b)中给予的制剂，以形成多相速溶剂型。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.03.16 US 12/7246011.一种制备用于递送药用活性成分的多相速溶剂型的方法，所述方法包括以下序贯步骤: (a)向预成型的模具中给予包含非胶凝基质成形剂的制剂； (b)向所述预成型的模具中给予包含胶凝基质成形剂的制剂；和 (C)冷冻干燥在步骤(a)和(b)中给予的制剂，以形成多相速溶剂型。2.依据权利要求1的方法，其中步骤(a)的制剂包含非胶凝基质成形剂、甘露醇和水。3.依据权利要求1的方法，其中所述非胶凝基质成形剂选自非胶凝明胶、改性淀粉及其组合。4.依据权利要求3的方法，其中至少一种非胶凝明胶为支链淀粉。5.依据权利要求1的方法，其中所述非胶凝基质成形剂以基于步骤(a)的制剂重量计的约1%-约20%范围内的量存在。6.依据权利要求2的方法，其中甘露醇以基于步骤(a)的制剂重量计的约0%-约10%范围内的量存在。7.依据权利要求2的方法，其中水以基于步骤(a)的制剂重量计的约50%-约98%范围内的量存在。8.依据权利要求1的方法，其中步骤(a)在约2°C-约20°C范围内的温度下实施。9.依据权利要求1的方法，其中步骤(b)的制剂包含胶凝基质成形剂、甘露醇和水。10.依据权利要求1的方法，其中胶凝基质成形剂选自胶凝明胶，或者具有5°C下的粘度与25°...

【专利技术属性】
技术研发人员：田伟，
申请(专利权)人：P·R·谢勒科技有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国;US