作为KCNQ2/3调节剂的取代的2-氧基-喹啉-3-甲酰胺制造技术

本发明专利技术涉及取代的2-氧基-喹啉-3-甲酰胺、含有这些化合物的药物组合物以及这些化合物在治疗和/或预防疼痛和其它疾病和/或病症中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为KCNQ2/3调节剂的取代的2-氧基-喹啉-3-甲酰胺本专利技术涉及取代的2-氧基-喹啉-3-甲酰胺、含有这些化合物的药物组合物以及这些化合物在治疗和/或预防疼痛和其它疾病和/或病症中的用途。治疗疼痛，尤其是治疗神经性疼痛，在医学上具有重要意义。在世界范围内普遍存在着对有效疼痛治疗的需求。在施用镇痛药和对伤害感受的基础研究领域中近期出版的大量科学著作中也记录了找出慢性和非慢性疼痛状态的靶向性、适合患者的疗法的迫切需要，这被理解为是对该患者而言成功和令人满意的疼痛疗法。慢性疼痛的病理生理学特点是神经元的过分激动。神经元的激动很关键地受到K+ 通道活性的影响，因为它们相当程度上决定了细胞的静止膜电位并因此也决定了激动性的阀值。分子亚型KCNQ2/3 (Kv7. 2/7. 3)的杂合K+离子通道表达在中枢(海马体，扁桃体) 和外围(脊神经节)神经体系的各区域的神经元中并且调节着它们的激动性。KCNQ2/3 K+通道的活化会使得细胞膜超极化并因此附带引起这些神经元电受激性下降。脊神经节的KCNQ2/3-表达神经元参与将疼痛刺激从外围传送到脊髓的过程(Passmore等人，J Neurosc1. 2003 ；23 (18):7227-36)。相应地，对于KCNQ2/3激动剂瑞替加滨可以检测到其在临床前的神经疼痛和炎性疼痛模型中有镇痛活性(Blackburn-Munro 和 Jensen, Eur J Pharmacol. 2003 ； 460 (2-3):109-16 ;Dost 等人，Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2004 ；369 (4): 382-390)。KCNQ2/3 K+通道因此代表了治疗疼痛的一个合适的出发点；尤其是治疗选自慢性疼痛、急性疼痛、神经性疼痛、炎性疼痛、内脏性疼痛和肌肉疼痛(Nielsen等 X, Eur J Pharmacol. 2004 ;487 (1-3) :93-103)的疼痛，特别是神经性疼痛和炎性疼痛。此外，KCNQ2/3 K+通道对于大量其它疾病的治疗也是一个合适的靶点，例如偏头痛(US2002/0128277)、认知性疾病(Gribkoff，Expert Opin Ther Targets 2003 ；7(6) 737-748)、焦虑症(Korsgaard 等人，J Pharmacol Exp Ther. 2005，14(1) :282-92)、癫痫(Wickenden 等人，Expert Opin Ther Pat 2004 ； 14 (4) :457-469 ；Gribkoff, Expert Opin Ther Targets 2008,12 (5) :565-81 ;Miceli 等人，Curr Opin Pharmacol 2008， 8(1) :65-74)、尿失禁(Streng 等人，J Urol 2004 ；172 :2054-2058)、成瘾症(dependency) (Hansen 等人，Eur J Pharmacol 2007, 570 (1-3) :77-88)、躁狂症 / 双相性情感障碍 (Dencker等人，Epilepsy Behav 2008,12 (I) :49-53)和肌张力障碍相关的运动障碍 (Richter 等人，Br J Pharmacol 2006，149 (6) :747-53)。取代的喹啉和其它化合物在例如FR 2 532 939、WO 2010/094644、WO 2010/094645、WO 2008/007211、WO 2008/050199 和 EP O 089 597 中是已知的。对KCNQ2/3 K+通道具有亲和力的取代化合物在例如现有技术(W0 2008/046582, WO 2010/046108)中是已知的。取代的磺酰脲化合物在 例如EP O 089 597 A2中是已知的。 TGR5的杂环调节剂在例如WO 2008/097976 Al中是已知的。需要寻找具有相似的或更好性质的其它化合物，不仅仅是考虑对KCNQ2/3 K+通道本身的亲和性(强度，效力)。因此，提高化合物的代谢稳定性、在水介质中的溶解度或渗透性将会是有利的。这些因素可以对口服生物利用度产生有利影响或可以改变PK/PD(药代动力学/药效学)特性，其例如可以产生更有利的作用时效。与参与药物组合物吸收和排泄的转运分子产生微弱或不存在的相互作用也可被视为提高生物利用度和药物组合物最低相互作用的指征。此外，与参与药物组合物分解和排泄的酶的相互作用也应当尽可能地低，因为这样的测试结果同样表明，最低的或甚至不存在的药物组合物相互作用是期望的。此外，如果化合物对KCNQ族其它受体-例如对KCNQl、KCNQ3/5或KCNQ4-具有高选择性(特异性)将会是有利的。高选择性对副作用特性可具有积极的作用例如，已知 (也)对KCNQl具有亲和力的化合物可能具有心脏副作用的风险。因此，对KCNQl具有高选择性是想要的。然而，对其它受体具有高选择性的化合物也是有利的。例如，对hERG离子通道或对L-型钙离子通道(苯基烷基胺_、苯并硫杂氮杂环庚三烯_、二氢吡啶-结合部位)具有低亲和性的化合物是有利的，因为已知这些受体可能具有心脏副作用的风险。此外，与其它内源性蛋白(即受体或酶)结合的选择性提高可以使其在副作用特性方面得到改善，并因此改善耐受性。因此，本专利技术的目的是提供比现有技术的化合物更具优势的新化合物。这些化合物应特别适合在药物组合物中，优选是在用于治疗和/或预防至少部分由KCNQ2/3 K+通道介导的病症和/或疾病的药物组合物中作为药理学活性成分。通过权利要求的主题实现该目的。意外地发现，下列通式(I)的取代化合物适合治疗疼痛。还意外地发现，下列通式(I)的取代化合物也对KCNQ2/3 K+通道具有优异的亲合力并因此适合预防和/或治疗至少部分由KCNQ2/3 K+通道介导的病症和/或疾病。该取代化合物由此充当KCNQ2/3 K+通道的调节剂，即激动剂或拮抗剂。本专利技术因此涉及通式⑴的取代化合物，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.08.27 EP 10008921.81.通式(I)的取代化合物2.根据权利要求1的化合物，其特征在于 R1表示C1,-脂肪族残基，其为未取代的或被至少一个选自F、Cl、Br、1、NO2, NH2,NH(C1^4脂肪族残基)、N(C1^4脂肪族残基)2、0H、=0、O-C1^4-脂肪族残基、OCF3> SH、SCF3、S-C^4-脂肪族残基、CF3> CN、C1^4-脂肪族残基和C (=0) -OH的取代基单-或多取代， 其中，C^4-脂肪族残基在每种情况下可以为未取代的或被至少一个选自F、Cl、Br、1、OH、OCF3> CF3和未取代的O-Cp4-脂肪族残基的取代基单-或多取代， 或表示C3_1(|-脂环族残基或3至10元杂脂环族残基，其在每种情况下为未取代的或被至少一个选自 F、Cl、Br、1、NO2、NH2、NH (C1^4 脂肪族残基)、N (C1^4 脂肪族残基)2、OH、=0、O-C1^4脂肪族残基、OCF3> SH、SCF3> S-Ch脂肪族残基、CF3、CN、C1^4-脂肪族残基、C (=0) -OH、C3_6脂环族残基和3至6元杂脂环族残基的取代基单-或多取代， 其中，CV4-脂肪族残基在每种情况下可以为未取代的或被至少一个选自F、Cl、Br、1、OH、OCF3> CF3和未取代的O-CV4-脂肪族残基的取代基单-或多取代，并且 其中，C3_6脂环族残基和3至6元杂脂环族残基在每种情况下可以为未取代的或被至少一个选自 F、Cl、Br、1、N02、NH2' NH(C1^4 脂肪族残基)、N(C1^4 脂肪族残基)2、0H、=0、O-C1^4脂肪族残基、0CF3、SH、SCF3> S-C1^4脂肪族残基、CF3> CN、C1^4-脂肪族残基和C(=0)_0H的取代基单-或多取代， 并且其中C3_1(l-脂环族残基或3至10元杂脂环族残基在每种情况下可以任选通过CV8脂肪族基团桥连，该Cu脂肪族基团又可以为未取代的或被至少一个选自F、Cl、Br、1、N02、NH2, NH((V4脂肪族残基)、N^4脂肪族残基)2、0H、=0、O-C1^4脂肪族残基、OCF3> SH、SCF3、S-CV4脂肪族残基、CF3> CN、C1^4-脂肪族残基和C (=0) -OH的取代基单-或多取代， 或表示芳基或杂芳基，其在每种情况下为未取代的或被至少一个选自F、Cl、Br、1、N02、NH2,NH(C1^4脂肪族残基)、陳卜4脂肪族残基)2、OH、O-CV4脂肪族残基、OCF^SHjCFyS-CV4脂肪族残基、CF3> CN、CV4-脂肪族残基、C (=0) -OH、C (=0) -CH3> C (=0) -C2H5' C (=0) -O-CH3 和c(=o)-o-c2h5、c3_6脂环族残基、3至6元杂脂环族残基3.根据权利要求1或2的化合物，其特征在于 R2 代表 H ；F ；C1 ；Br ；I ；CN ；CF3 ；N02 ；0CF3 ；SCF3 Α_4-脂肪族残基、S-C^4-脂肪族残基、O-CV4-脂肪族残基， 其中Cp4-脂肪族残基在每种情况下可以为未取代的或被至少一个选自F、Cl、Br、1、=0、OH和未取代的O-Cy-脂肪族残基的取代基单-或多取代， C3_6-脂环族残基或3至6元杂脂环族残基，其在每种情况下为未取代的或被至少一个选自F、Cl、Br、1、=0、OH、C1^4-脂肪族残基和O-C^4-脂肪族残基的取代基单-或多取代，其中C^4-脂肪族残基在每种情况下可以为未取代的或被至少一个选自F、Cl、Br、1、=0、OH和未取代的O-Cy-脂肪族残基的取代基单-或多取代，并且其中c3_6-脂环族残基或3至6元杂脂环族残基在每种情况下可以任选通过Cy脂肪族基团桥连，该Cm脂肪族基团又可以为未取代的或被至少一个选自F、Cl、Br、1、=0、0H、未取代的Cy-脂肪族残基和未取代的O-Cy-脂肪族残基的取代基单-或多取代。4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于 R3、R4、R5 和 R6 各自彼此独立地代表 H ；F ；C1 ；Br ；I ；CN ；CF3 ；0CF3 ；SCF3 ；C(=0)H ；C(=0)-0H ；C(=0)-NH2 ；S(=0)2-0H ；N02 ;Ch-脂肪族残基、C(=0)-(V4 脂肪族残基、C (=0) -O-Cp4脂肪族残基、O-Ch4-脂肪族残基、O-C (=0) -(V4-脂肪族残基、S-Ch4-脂肪族残基、S(ZO)2-Ch-脂肪族残基，其中CV4-脂肪族残基在每种情况下可以为未取代的或被至少一个选自F、Cl、Br、1、=0、OH和0-(^_4-脂肪族残基的取代基单-或多取代；C3_6-脂环族残基或3至6元杂脂环族残基，其在每种情况下为未取代的或被至少一个选自F、Cl、Br、1、=0、OH、C1^4-脂肪族残基和O-CV4-脂肪族残基的取代基单-或多取代且在每种情况下任选通过未取代的Cy脂肪族基团桥连。5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于R3、R4、R5 和 R6 各自彼此独立地选自 H ；F ；C1 ；Br ；I ；N02 ；CF3 ；CN ；0CF3 ；SCF3 ； (C=O)-C1^4脂肪族残基、CV4脂肪族残基、O-Cn脂肪族残基、S- C^4脂肪族残基，其中Ci_4_脂肪族残基在每种情况下可以为未取代的或被至少一个选自F、Cl和O-CH3的取代基单-或多取代。6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于 R3、R4、R5和R6中的至少一个古H07.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于 R1代表部分结构(Tl)8.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于 R1代表部分结构(Tl)，9.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于R7表示C1,-脂肪族残基，其为未取代的或被至少一个选自F、Cl、Br、1、NO2, 0H、=0、 O-CV4-脂肪族残基、OCF3> SH、SCF3> S-CV4-脂肪族残基、C (=0) -O-C1^4-脂肪族残基、CF3、CN 和Cy-脂肪族残基的取代基单-或多取代，其中C^4-脂肪族残基在每种情况下可以为未取代的或被至少一个选自F、Cl、Br、1、 OH、OCF3> CF3和未取代的O-CV4-脂肪族残基的取代基单-或多取代，或表示C3_1(l-脂环族残基或3至10元杂脂环族残基，其在每种情况下为未取代的或被至少一个选自 F、Cl、Br、1、N02、0H、=0、O-C1^4 脂肪族残基、OCF3> SH、SCF3> S-C1^4 脂肪族残基、C(ZO)-O-Ch-脂肪族残基、CF3、CN、C1^4-脂肪族残基、C3_6脂环族残基和3至6元杂脂环族残基的取代基单-或多取代，其中C^4-脂肪族残基在每种情况下可以为未取代的或被至少一个选自F、Cl、Br、1、 OH、OCF3> CF3和未取代的O-CV4-脂肪族残基的取代基单-或多取代，并且其中C3_6脂环族残基和3至6元杂脂环族残基在每种情况下可以为未取代的或被至少一个选自 F、Cl、Br、1、N02、0H、=0、O-C1^4 脂肪族残基、0CF3、SH、SCF3> S-C1^4 脂肪族残基、CF3、 CN和CV4-脂肪族残基的取代基单-或多取代，并且其中c3_1(l-脂环族残基或3至10元杂脂环族残基在每种情况下可以任选通过CV8 脂肪族基团桥连，该Cu脂肪族基团又可以为未取代的或被至少一个选自F、Cl、Br、1、N02、 0Η、=0、0-(ν4脂肪族残基、C (=0)-0-(^-脂肪族残基、OCF^SHJCFyS-CH脂肪族残基、CF3、 CN和CV4-脂肪族残基的取代基单-或多取代，条件是如果R7表示3至10元杂脂环族残基，该3至10元杂脂环族残基通过碳原子连接。10.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于R7表示CV8-脂肪族残基，其为未取代的或被至少一个选自F、Cl、Br、1、0H、=0、 O-CV4-脂肪族残基、0(=0)-0-0^4-脂肪族残基、OCF3> SH、SCF3、S-C1...

【专利技术属性】
技术研发人员：S屈纳特，G巴伦贝格，A克莱斯，W施勒德，
申请(专利权)人：格吕伦塔尔有限公司，
类型：
国别省市：