一种合成盐酸哌仑西平的方法技术

本发明专利技术公开了一种盐酸哌仑西平的合成方法，包括如下步骤：（1）以2-氯-3-氨基吡啶和邻氨基苯甲酸甲酯为初始原料，钯化合物为催化剂，含磷化合物为配体，苯类溶剂作为溶剂，在碱的作用下反应得到环化中间体苯并二氮杂卓酮；（2）环化中间体苯并二氮杂卓酮在碱的作用下，在溶剂中与氯乙酰氯发生酰化反应得到N-氯乙酰基-苯并二氮杂卓酮；N-氯乙酰基-苯并二氮杂卓酮与N-甲基哌嗪反应得到哌仑西平；（3）将哌仑西平在浓盐酸存在下加热得到盐酸哌仑西平。本发明专利技术使用钯作为催化剂，反应原料简单，反应条件温和，反应收率高，可达95%以上。本发明专利技术涉及的反应腐蚀小，三废处理负担小，工艺简单，成本低廉，符合工业生产的要求。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于化学合成领域，具体涉及。
技术介绍
盐酸哌仑西平是一种具有选择性的抗胆碱能药物，对胃壁细胞的毒蕈碱受体有高度亲和力，而对平滑肌、心肌和唾液腺等的毒蕈碱受体的亲和力低，故应用一般治疗剂量时，仅能抑制胃酸分泌，而很少有其它抗胆碱药物对瞳孔、胃肠平滑肌、心脏、唾液腺和膀胱肌等的副作用(参见B.1lien, N. Glasser, Y. Mely. J. Biol. Chem. 2009，279，36179 -36183)。剂量增大则可抑制唾液分泌，只有大剂量才能抑制胃肠平滑肌和引起心动过速。本品不能透过血脑屏障，故不影响中枢神经系统。本品对胃液的PH影响不大，主要是使胃液(包括胃蛋白酶原和胃蛋白酶)分泌量减少，从而使胃最大酸分泌和最高酸分泌下降(参见S. Metlapally, N. A. McBrien.10VS, 2010，51，5438-5444)。盐酸哌仑西平是结构式如下

【技术保护点】
一种合成盐酸哌仑西平的方法，其特征是：包括以下步骤：（1）以2?氯?3?氨基吡啶和邻氨基苯甲酸甲酯为初始原料，钯化合物为催化剂，含磷化合物为配体，苯类溶剂为溶剂，在碱的作用下反应得到环化中间体苯并二氮杂卓酮；（2）环化中间体苯并二氮杂卓酮在碱的作用下，以二恶烷、二氯甲烷或者甲苯中的一种或两种混合物做溶剂，与氯乙酰氯发生酰化反应得到N?氯乙酰基?苯并二氮杂卓酮；除去溶剂和反应过程产生的季铵盐；再以乙腈为溶剂，在碱的作用下，N?氯乙酰基?苯并二氮杂卓酮与N?甲基哌嗪反应得到哌仑西平；（3）将哌仑西平在浓盐酸存在下加热得到盐酸哌仑西平。

【技术特征摘要】
2012.09.04 CN 201210322648.11.一种合成盐酸哌仑西平的方法，其特征是包括以下步骤 (1)以2-氯-3-氨基吡啶和邻氨基苯甲酸甲酯为初始原料，钯化合物为催化剂，含磷化合物为配体，苯类溶剂为溶剂，在碱的作用下反应得到环化中间体苯并二氮杂卓酮； (2)环化中间体苯并二氮杂卓酮在碱的作用下，以二恶烷、二氯甲烷或者甲苯中的一种或两种混合物做溶剂，与氯乙酰氯发生酰化反应得到N-氯乙酰基-苯并二氮杂卓酮；除去溶剂和反应过程产生的季铵盐；再以乙腈为溶剂，在碱的作用下，N-氯乙酰基-苯并二氮杂卓酮与N-甲基哌嗪反应得到哌仑西平； (3)将哌仑西平在浓盐酸存在下加热得到盐酸哌仑西平。2.根据权利要求1所述合成盐酸哌仑西平的方法，其特征是步骤I中所述催化剂为醋酸钯、三氟乙酸钯或者氯化钯中的一种或两种混合物；所述含磷化合物为三苯基膦、三环己基膦、三对甲苯基膦，1，I’ -双(二苯基膦)二茂铁、1，3-双(二环己膦基)乙烷、1，3-双(二环己膦基)丙烷、联萘二苯膦或亚磷酸三苯酯中的一种或两种混合物。3.根据权利要求1或2所述合成盐酸哌仑西平的方法，其特征是所述催化剂的投放量为2-氯-3-氨基吡啶摩尔用量的1%_5%，配体的摩尔用量为催化剂摩尔用量的1. 5-2. 5倍。4.根据权利要求1所述合成盐酸哌仑西平的方法，其特征是步骤I中所述碱为碳酸钾，碳酸钠，氢氧化钠，叔丁醇钾，或者叔丁醇钠中的一种或者两种混合物，碱的摩尔用量为2-氯-3-氨基批唳的1-3倍。5.根据权利要求1所述合成盐酸哌仑西平的方法，其特征是步骤I中所述溶剂为甲苯，邻二甲苯，对二甲苯，间二甲苯或者均三甲苯中的一种或者两种的混合物。6.根据权利要求1所述合成盐酸哌仑西平的方法，其特征是步骤I反应温度为900C _120°C，反应时间为 12-48h。7.根据权利要求1所述合成盐酸哌仑西平的方法，其特征是步骤2中所述碱为碳酸钾，碳酸钠，氢氧化钾，叔丁醇钾或者三乙胺中的一种或者两种的混合物，所述碱的摩尔用量为环化中间体苯并二氮杂卓酮的1-3倍。8.根据权利要求1所述合成盐酸哌仑...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨颖瑾，
申请(专利权)人：苏州弘森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：