本发明专利技术公开了一种疏水性模块化合物及其制备方法。其结构式为以下两种中的任意一种：其中，R为-SCPh3或-SH，m为2～8中任一整数，n为2～9中任一整数。本发明专利技术制得的疏水性模块化合物M1-1或M1-2在温和、简单的条件下就可以和亲水性模块通过同时形成两个二硫键与两个氢键的形式生成双亲性嵌段共聚物，且生成的嵌段共聚物稳定、易于纯化，可以在溶液中自组装为可以装载药物的纳米胶束。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及化工
的共聚物及其制备方法，具体涉及一种用于合成两亲性嵌段共聚物的。
技术介绍
目前国内外研究的难溶性纳米药物制剂材料，主要选择具有良好生物相容性的脂质分子和有机聚合物分子，包括磷脂，吐温，cremophor, pluoronic, PLA等等。但是这些材料的结构多样性非常有限，对于不同分子结构的难溶性化合物的稳定作用肯定是不同的。经过对现有技术的检索发现，Van Eerdenbrugh,B. ；Van Den Mooter,G. ；Augustijns,P. , Top-down production of drug nanocrystals nanosuspension stabilization,miniaturizationand transformation into solid products.1nternational Journalof Pharmaceutics 2008,364(1) ,64-75. 3.《纳米级药物胶束的制备形成纳米悬浮物的稳定性、小型化以及向固体形态的优化》从整体上描述了近10-15年来，纳米胶束作为药物载体的发展进程，以及对现在占据市场的主要产品的描述。Qian，F. ；Tao, J.；Desikan, S. ；Hussain, M. ；Smith, R. , Mechanistic investigation of Pluronic basednano-crystalIine drug-polymer solid dispersions. Pharm Res 2007,24(8),1551-60.《基于聚丙二醇环氧乙烷纳米晶体药物聚合物扩散机理的研究》该技术通过P-XRD，mDSC等手段对以市场上常见的四种聚醚(Pluixmic)药物聚合物载体在生物体内的固相扩散进行了有效的研究，认为在扩散过程中药物晶体的大小和药物聚合物的集合构型有关，但是其扩散动力学受成核速率和晶体生长速度的双重影响。Chiappetta，D. A. ；Sosnik,A. , Poly(ethylene oxide)-poly(propylene oxide)blockcopolymer micelles asdrug delivery agents improved hydrosolubility, stability andbioavaiIabiIityof drugs. European journal ofpharmaceutics and biopharmaceutics :2007,66(3),303-17.)《聚环氧乙烷-环氧丙烷嵌段巩固无纳米微球作为载药试剂水溶性，稳定性，生物利用度的提高》该技 术对广泛应用的基于ΡΕ0-ΡΡ0嵌段共聚物在药物
的应用做出了一个简明的说明，并之处可能用于提高水溶性，稳定性，可控性，和生物利用度的方法。理想的情况，应该是针对特定的一个或者一类化合物结构，为其量身定做制剂材料，并对材料的结构、组成、分子量等进行系统的筛选和优化，才能最有效地建立稳定的药物分子分散体系。基于这一思路，近年来有关嵌段高聚物载体材料的研究非常热，如二嵌段AB高聚物，三嵌段ABA高聚物，以及多臂型、星型AnBm高聚物等。特别是具有两亲性特性的高聚物，在一定条件下，在溶液中自组装成为胶束结构的纳米粒子，中间是疏水的核，周围是亲水的壳，难溶性化合物如果能够稳定地分配在疏水核中，就可以被有效地增溶。除胶束结构外，双亲性嵌段聚合物还可以用来稳定固体纳米粒子和乳剂等等，由于其结构明确，纯度高，一般具有比小分子表面活性剂低的临界胶束浓度，所以体内应用毒性较小，被认为是药物纳米制剂较为理想的材料之一。进一步检索发现，Gaucher,G. ；Dufresne, Μ. H. ；Sant, V. P. ；Kang, N. ；Maysinger,D. ；Leroux, J. , Block copolymer micelles -preparation, characterization andapplication in drugdelivery. Journal of controlled release 2005,109(1-3),169-88.《嵌段共聚微球制备，表征及在药物释放领域的应用》，该技术描述了嵌段共聚物的多种形态，共聚物的粒径在一定范围时(IO-1OOnm)，其被单核吞噬细胞选择性地吞噬(EPR效应)。据此,可以将其广应用于生物医药之中。Letchford,K. ；Burt,H. ,A review ofthe formation andclassification of amphiphilic block copolymer nanoparticulatestructures :micelles,nanospheres,nanocapsules and polymersomes. European journalof pharmaceutics andbiopharmaceutics 2007,65 (3), 259-69.《两亲型纳米级分子聚合物的形成和分类综述胶束、纳米球、纳米胶囊、聚合囊泡》，由于两亲性的嵌段共聚物能够形成各种不同的纳米微结构。它们包括胶束、纳米球、纳米胶囊、聚合囊泡等。该技术按照以往的文献回顾了它们的定义，主要对它们各个形态的形成的影响因素做了一个简要的描述。虽然从理论上讲嵌段高聚物可以有非常灵活和丰富的结构排列和组合，但目前真正被合成和系统研究的结构却有限，有ΡΡ0-ΡΕ0嵌段聚合物，PLA-PEG嵌段共聚物，PCL-PEG嵌段共聚物等(JCR 128 =992008)。其他的很多研究只是孤立地合成一两种材料，不仅缺少药物与材料相互作用的设计，甚至连如嵌段组成，分子量等等基本参数的筛选和优化都很难实现。究其原因，我们认为，在于传统的高分子聚合物合成方法的低通量，低得率，以及合成条件的苛刻和繁琐。传统的聚合物合成需要高效率的催化剂，从最初著名的Ziegler-Natta催化剂到现在各种各样的T1、Zr、Nd/A1R3催化体系,这些体系的共同特点是选择对空气极为敏感的烷基铝作为助催化剂。它们无论是均聚还是共聚，无论是催化剂的合成还是聚合反应，都需要在严格的无水无氧条件下进行，对设备和操作技术提出了很高的要求。虽然后来发现在催化环氧烷烃开环聚合的反应体系中，微量水的存在有助于提高催化活性，但是水的量以及加入方式必须严格控制、精确计算。而且为了控制聚合物的结构和分子量，更是需要复杂的催化系统，如(FA)2LnOiPr用于制备ε -己内酯与三亚甲基环碳酸酯(TMC)嵌段共聚物[P(CL-b-TMC)]以及ε -己内酯与D，L_丙交酯(D，L_LA)嵌段共聚物。Shen Y Q, Shen Z Q,` Zhang Y F，Yao K M,Macromolecules, 1996, 29,8289.《新型稀有金属催化剂于在线形成己内酯聚合物和嵌段共聚物的应用》该技术主要研究了新型稀有金属催化剂((EA)2LnOiPr Ln = Nd，Y)，在温和的条件下，能够促进有较大位阻的己内酯进行酯交换反应，以至最终能够形成本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种疏水性模块化合物，其结构式为以下两种中的任意一种：其中，R为?SCPh3或?SH，m为2～8中任一整数，n为2～9中任一整数。FDA00002589464000011.jpg
【技术特征摘要】
1.一种疏水性模块化合物，其结构式为以下两种中的任意一种2.一种根据权利要求1所述的疏水性模块化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤 第一步、将化合物3.根据权利要求2所述的疏水性模块化合物的制备方法，其特征在于，第一步中，所述水解反应是指水与化合物Al的体积质量比为20 200ml/g，反应的温度为35 45°C，反应的时间为4 6小时，搅拌速度为200 250转/min ;所述苄溴和羧基的亲核取代反应是指在二氯甲烷和/或三氯甲烷中，采用化合物A2摩尔量的1. 2 2. O倍的三乙胺或者碳酸钾作为缚酸剂，将化合物A2和化合物A2摩尔量的I 4倍的苄溴进行卤代烃和羧基的缩合反应，二氯甲烷和/或三氯甲烷与化合物A2的体积质量比为20 200ml/g，反应温度15 25°C，反应时间为16 20小时。4.根据权利要求2所述的疏水性模块化合物的制备方法，其特征在于，第四步中，所述二氧化碳的插入反应指的是将间苯二酚和固体碳酸氢钾按摩尔比1:1 1: 10加入高压釜中密封后在160 220°C环境下反应4 8小时，反应压力为2 40atm。5.根据权利要求2所述的疏水性模块化合物的制备方法，其特征在于，第四步中，所述在硫酸作为脱水剂的条件下进行与甲醇的酯化反应是指将化合物BI溶于甲醇后，加入浓硫酸，其中，甲醇与化合物B2的体积质量比为20 200ml/g，浓硫酸的用量为化合物B9摩尔量的I 10倍，反应温度为60 120°C，反应时间为48 96小时。6.根据权利要求2所述的疏水性模块化合物的制备方法，其特征在于，第五步中，所述碘甲烷的亲核取代反应是指将化合物B2溶于DMF和/或DMSO中搅拌，依次加入碳酸钾和...
【专利技术属性】
技术研发人员：沈玉梅，龚兵，崔巍，朱华，
申请(专利权)人：上海交通大学，
类型：发明
国别省市：
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