多西环素金属络合物固体剂型制造技术

本发明专利技术涉及多西环素钙金属络合物固体剂型。本发明专利技术还包括制备多西环素钙络合物固体剂型的方法。该方法包括步骤：(i)提供多西环素或者其生理学可接受盐的水溶液；(ii)将上述水溶液与金属盐混合；(iii)再与碱混合，以增加所述水溶液的pH，从而形成多西环素钙络合物的混悬液；(iv)干燥所述混悬液，从而形成多西环素钙络合物的干颗粒。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及多西环素金属络合物。更具体地，本专利技术涉及多西环素金属络合物固体剂型。相关
技术介绍
多西环素(6-脱氧-5-羟四环素一水合物)是一种广谱抑菌化合物，它能有效地抗革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、需氧菌和厌氧菌，以及螺旋菌、支原体、立克次体、衣原体和某些原生动物。其通过抑制细菌或者原生动物中蛋白合成起作用，能有效地杀死它们。通常在治疗由这些有机体引起的细菌感染中使用它，所述感染例如尿道感染、上呼吸道感染、痤疮、淋病、衣原体、炭疽、莱姆病等。当人们服用多西环素时，建议应当避免补铁剂、多种维生素、补钙剂、抗酸剂或者缓泻药。这些物质通过降低多西环素的体内吸收而副面地降低其功效。Villax的英国专利No.1, 360, 998公开了从粗反应混合物中分离α -6-多西环素的方法。该专利还公开了四环素的钙盐适于口服制剂，例如混悬剂。然而，已知多西环素的钙盐在碱性PH环境中特别不稳定。而且，Villax公开的方法使用有机溶剂，即甲醇。通常当有机溶剂被用于制备药用活性成分时，通常不期望它们出现在包含药用活性成分的固体剂型的制备过程中。显然，由于残存有溶剂，Villax公开的用于分离多西环素的制备方法不能用于制备适于人类给药 的固体剂型。多西环素是味道非常苦的药物。目前，仅可获得多西环素金属盐如多西环素钙的混悬剂。多西环素钙络合物混悬剂的优点在于其具有可接受的味道。但是发现许多人服用液体剂型是不方便的。由于没有实际可供的选择，即选择多西环素金属络合物固体剂型，他们必须忍受上述不便。多西环素的另一来源是多西环素的海克酸盐。然而，它可引起并发症，例如食道溃疡。对多西环素的固体剂型而言，将不会有这样的问题。如果能够获得，多西环素钙络合物咀嚼片将不会引起食道溃疡，因为该药物不溶，因此，其将穿过食道环境而不会损害它。然而，制备多西环素金属络合物固体剂型是非常困难的。例如，不知如何在水混悬液中过滤多西环素金属络合物，例如多西环素钙络合物。现有技术的方法不能从水溶液中获得相当纯的多西环素金属络合物。专利技术简述本专利技术涉及适于给药的多西环素金属络合物固体剂型。本专利技术包括一种药物组合物的固体剂型，所述药物组合物包括(i)多西环素金属络合物和(ii) 一种或者多种可药用赋形剂。本专利技术还包括制备多西环素金属络合物固体剂型的方法。该方法包括步骤.(i)提供多西环素或者其生理学可接受盐的水溶液；( )将上述水溶液与金属盐混合；(iii)再与碱混合，以增加水溶液的PH，从而形成多西环素金属的混悬液；和(iv)干燥混悬液，形成多西环素金属络合物干颗粒。任选地，上述方法可包括混合一种或者多种可药用赋形剂的步骤。所述赋形剂可在干燥混悬液之前或者在形成多西环素金属络合物颗粒之后加入。而且，还可以对颗粒做进一步处理将颗粒填充入胶囊或者压制成片。在另一个实施方案中，制备多西环素金属络合物固体剂型的方法包括步骤(i)提供多西环素或者其生理学可接受盐的水溶液；(i i)将上述水溶液与金属盐混合；(iii)再与碱混合，增加水溶液的PH，从而形成多西环素金属络合物的混悬液；(iv)将混悬液与一种或者多种可药用赋形剂混合以吸收水分，从而形成湿颗粒；和(V)干燥湿颗粒，形成多西环素金属络合物干颗粒。任选地，混合一种或者多种可药用赋形剂的步骤可在湿颗粒形成后进行。而且，还可以对干颗粒做进一步处理将干颗粒填充入胶囊或者压制成片。在另一个实施方案中，本专利技术涉及治疗细菌感染的方法，其包含在有效期内给予需要的宿主安全有效量的多西环素金属络合物固体剂型。而且，本专利技术包括治疗由微生物和/或细菌引起的疾病的方法，包括在有效期内给予需要的宿主安全有效量的多西环素金属络合物固体剂型。专利技术详述为了本专利技术的目的，除非另有说明，给出的所有百分比表示重量百分比。本专利技术的多西环素金属络合物和活性成分以“安全有效量”使用。可以理解其意思是指确实能改善受治疗的症状和/ 或病症的化合物或组合物的足够量，前提是该用量为可避免严重副作用的足够低量。被认为是安全和有效的化合物(例如多西环素金属络合物)的用量依多种因素而定。例如，应当考虑受治疗的病症和病症的严重性、年龄、体重、通常的健康情况、性别、日常饮食和受治疗的患者的体质、治疗的持续时间、当前治疗情况、使用的具体活性成分、使用的具体可药用赋形剂、给药时间、给药方式、排泄速率、药物联合及任何其它的相关因素。术语〃可药用赋形剂〃可理解为意思是指本领域技术人员已知的任意生理学惰性的、药用非活性物质，其与选择使用的具体多西环素金属络合物的物理和化学特征是相容的。本专利技术涉及给药予人类的适于药用的多西环素金属络合物固体剂型，即任意残存溶剂或者其它杂质以被认为是对人类消耗安全的水平存在。所述多西环素金属络合物可以是，例如多西环素钙络合物、多西环素镁络合物、多西环素钠络合物、或者多西环素锌络合物。多西环素金属络合物的一个优点是当将其给药于使用者/患者时，多西环素和矿物源是有益的。例如，多西环素钙络合物片剂可提供给使用者/患者多西环素源和钙源。本专利技术与现有技术的教导相反，现有技术教导钙抑制四环素的吸收。然而，本专利技术人已经发现可从多西环素金属固体中吸收治疗量的多西环素，例如，如本专利技术教导的多西环素钙络合物的固体剂型。理想地，多西环素已经经过完全络合。可理解为其意思是指至少约75%重量的多西环素是络合的。更优选地，至少约90%已经络合。然而，应当理解，可加入过量的多西环素或者金属盐以形成多西环素金属络合物。假定在固体剂型中，多西环素金属络合物含有的金属和多西环素的摩尔比率为约O. 5至约3。优选地，所述比率为约1. 5至约2. 5，更优选地，为约1:2。本专利技术还包括与可药用载体或者赋形剂和/或生物活性剂一起制成的药物组合物。该组合物包括(i)多西环素金属络合物和(ii) 一种或者多种可药用赋形剂。优选地，药物组合物可制成粉末、胶囊、片剂、包衣片、气雾剂、药丸、咀嚼片、锭剂、明胶填充胶囊等。适宜的可药用赋形剂包括，但不限于聚合物、树脂、增塑剂、填充剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、成粒剂、溶剂、共溶剂、表面活性剂、防腐剂、甜味剂、矫味剂、缓冲系统、抗氧化剂、药物分级染料、颜料及其混合物。可使用的聚合物包括，但不限于，羟丙基甲基纤维素(HPMC)自身和/或与羟丙基纤维素(HPC)、羧甲基纤维素、丙烯酸树脂例如Eudragit 、甲基纤维素、乙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮或者其它市售的包衣膜制剂的联合。适宜的增塑剂包括，但不限于，聚乙二醇、丙二醇、邻苯二甲酸二丁酯、蓖麻油、乙酰化单酸甘油脂、甘油醋酸酯及其混合物。填充剂的实例包括，但不限于，乳糖、蔗糖、麦芽糊精、甘露醇、淀粉、微晶纤维素及其混合物。可使用的润滑剂包括，但不限于，硬脂酸镁、硬脂酸、滑石及其混合物。适宜的粘合剂包括，但不限于，甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、卡波普、聚维酮、阿拉伯树胶、瓜儿胶、黄原胶、西黄蓍胶、硅酸钙、硅酸铝镁、乙基纤维素、预胶化淀粉及其混合物。特别优选甲基纤维素、卡波普、黄原胶、瓜儿胶、聚维酮和羧甲基纤维素钠。可使用的崩解剂包括，但不限于交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、淀粉羟乙酸钠、羧甲基纤维素钠、褐藻酸、粘土、离子交换树脂及其混合物。表面活性剂的实例包括，但不限于，聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于药物给药的包含多西环素钙络合物的固体剂型，其中所述络合物由多西环素和钙构成，且其中络合物中所述多西环素与钙的比例为1：0.5?3。

【技术特征摘要】
2003.07.25 US 60/490,1361.用于药物给药的包含多西环素钙络合物的固体剂型，其中所述络合物由多西环素和钙构成，且其中络合物中所述多西环素与钙的比例为1:0. 5-3。2.权利要求1的固体剂型，其中所述固体剂型选自粉末、颗粒剂、片剂、包衣片、明胶填充胶囊、药丸和可咀嚼片。3.权利要求1或2的固体剂型，其中所述固体剂型是可咀嚼片。4.药物组合物固体剂型，包括 (i)多西环素钙络合物，其中所述络合物由多西环素和钙以固体剂型形式构成，且其中所述多西环素与钙的比例为1:0. 5-3 ;和 ( ) 一种或者多种可药用赋形剂。5.根据权利要求4的组合物，其中所述可药用赋形剂选自聚合物、树脂、增塑剂、填充剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、成粒剂、溶剂、共溶剂、表面活性剂、防腐剂、甜味剂、矫味剂、缓冲系统、抗氧化剂、药物分级染料、颜料及其混合物。6.权利要求4的组合物，其中所述可药用赋形剂是微晶纤维素。7.制备包含多西环素钙络合物的固体剂型的方法，其中所述络合物由多西环素和钙构成，且其中所述多西环素与钙的比例为1:0. 5-3，该方法包括步骤 (i)提供多西环素或者其生理学可接受盐的水溶液； ( )将钙盐与所述水溶液混合； (iii)再与碱混合，以增加所述水溶液的PH，从而形成多西环素钙络合物的混悬液；和 (iv)干燥混悬液，形成多西环素钙络合物的干颗粒。8.权利要求7的方法，其中所述多西环素或其生理学可接受的盐的水溶液是将多西环素或其生理学可接受的盐溶于水溶液，形成约I至约8的pH范围的溶液制备的。9.权利要求7的方法，其中所述钙盐为氯化钙。10.权利要求7的方法，其中所述碱为氢氧化钠。11.权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：T·M·德弗里斯，L·戈尔德，
申请(专利权)人：沃纳奇尔科特有限责任公司，
类型：发明
国别省市：