药物软明胶胶囊剂型制造技术

一种药物软明胶胶囊剂型，其包含(a)壳，其含有明胶和增塑剂；和(b)填充物，其含有至少一种活性成分，聚乙二醇，聚丙烯酸，中和剂和水。该中和剂是伯胺或者仲胺，并且其以需要提供药物软明胶胶囊剂型具有贮存后的稳定溶出度的量存在。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】药物软明胶胶囊剂型 相关申请的交叉引用 本申请要求2013年3月15日提交的美国专利申请No. 61/794,813的利益，将其 全部内容通过引用并入本文。 专利技术背景 专利
本专利技术涉及药物软明胶胶囊剂型，其在胆存时间具有稳定的溶出特性，使得活性 成分可提供一致药量的方式递送到期望的位置。[000引相关技术的说明 软明胶药物配制剂具有一些优点，比如它们易于吞服，它们掩蔽了气味和使人不 愉快的味道，且一旦吞服，它们很快地释放它们的内含物。然而，已知软明胶胶囊在胆存期 间溶出度降低，其最终可W阻止或有害地影响药物释放。溶出度的降低通常归于胶囊壳中 明胶的交联，导致薄膜形成。可W通过各种技术，比如在具有低级过氧化物和醒的胶囊填充 物中使用赋形剂或者使用不易于薄膜形成W使交联剂的形成最小化的明胶等级，W使薄膜 形成最小化。例如，通过在氮气下胆存填充物，控制制备环境的温度和湿度，使加热过程的 温度和热暴露时间最小化，测定赋形剂的甲醒或低分子量醒水平，和使用耐水和/或耐光 包装，也可W使制备方法最优化。申请人发现即使当采用多种步骤使薄膜形成最小化时，含有在填充物中的离子组 分比如聚丙帰酸的软明胶胶囊在胆存后可显示出不稳定的溶出特性。据信，不受理论的束 缚，软明胶胶囊的填充物中包含的聚丙帰酸与壳中的明胶相互作用，抑制破裂且因此改变 溶出特性。Singh等,"Gelatin-Containing Formulations:Changes in Dissolution Characteristics,'屯ncyclopedia of Pharmaceutical Technology, 2003描述了用于W明 胶基础的剂型的膜形成的各种机制和提议克服该问题的方案。 美国专利申请公开No. 2004/0131670描述了适用于制备药物胶囊壳的组合物，其 中胶囊壳包含明胶和胺剂，该胺剂包含至少一种药学可接受的伯胺或仲胺。该胺剂W有效 抑制来自该组合物制备中的胶囊壳中的明胶交联和/或膜形成的量存在。还没有认可制备 用于阴道给药的软明胶胶囊，更不用说用于任何给药的软明胶胶囊，其克服与软明胶胶囊 中的聚丙帰酸填充物有关的问题。 美国专利No. 5, 874, 106描述了通过向胶囊填充物中渗入氨基酸和駿酸来降低明 胶胶囊的交联的方法。据断定，交联将有可能对明胶胶囊中配制的药物在体外溶出测试中 比在体内生物利用度方面更大的影响，但是送种声明是在用于口服给药的明胶胶囊的背景 下做出的。然而，送对于用于阴道给药的明胶胶囊制剂并不是正确的，阴道给药中药物的溶 出特性可W显著地影响其被阴道上皮组织的吸收。此外，并没有认识到当明胶胶囊含有聚 丙帰酸填充物时发生的溶出问题。 因此，仍然存在对于药物软明胶胶囊剂型的需要，其能够递送低剂量药物例如雌 激素并且即使在该胶囊已经胆存直到一年更优选两年之后还提供可重现性和恒定剂量。 [001引专利技术简述本专利技术涉及药物软明胶胶囊剂型，包含；(a)壳，包含明胶和增塑剂；和化）填充 物，包含至少一种可药用活性成分、聚己二醇、聚丙帰酸、中和剂和水，其中该中和剂是伯胺 或者仲胺。该中和剂W需要提供药物软明胶胶囊剂型在胆存后具有稳定的溶出的量存在。 在一个实施方式中，当该软明胶胶囊在4(TC、75%的相对湿度下储存一个月时具有一个月 储存后的溶出度变化小于约30%时，获得胆存后的稳定溶出。 使用本文描述的溶出方法测定溶出度。 在一个实施方案中，本专利技术的药物软明胶胶囊剂型用于阴道给药。 在又另一个实施方案中，活性成分是雌激素，更优选雌二醇，或者其盐、醋、水合 物、前药和衍生物。【附图说明】 图1为描绘本专利技术的实施例2、3和5W及比较实施例4的雌二醇测定的结果的图。 [001引图2为描绘本专利技术的实施例2、3和5W及比较实施例4在60分钟的溶出度结果 的图。[001引专利技术详述 本专利技术的一实施方案涉及药物软明胶胶囊剂型，包含；(a)壳，包含明胶和增塑 剂；和化）填充物，包含至少一种可药用活性成分、聚己二醇、聚丙帰酸、中和剂和水，其中 该中和剂是伯胺或者仲胺。该中和剂W-定量存在，其需要提供药物软明胶胶囊剂型在胆 存后具有稳定的溶出，其根据本文描述的溶出方法测定。在一个实施方式中，当该软明胶胶 囊在4(TC、75%的相对湿度下储存一个月具有一个月储存后的溶出度变化小于约30%、优 选小于25%，更优选小于20%时，获得胆存后的稳定溶出。 本专利技术的药物软明胶胶囊剂型可W口服或阴道给药。一个特别的实施方案包括药 物软明胶胶囊剂型，其中所述可药用活性成分为雌激素，并且其为阴道给药。 如本文使用的"可药用"指所述组分必须认为是适于口服或阴道给药至人类。在 一个实施方案中，组分必须被认为适于应用至阴道环境。 软明胶胶囊是众所周知的，通常描述为软胶囊。它们包括一片、密封的明胶基壳， 其包含溶液、悬浮液或称为填充物配制剂、填充材料或填充物的半固体。软明胶胶囊的明 胶布卢姆强度度loomstrength)通常为约150至约200。示例性的软胶囊制造商包括 CatalentPharmaSolutions,Somerset,N.J.，PharmagelEngineeringspa,Lodi,Italy, 和SoftGelTechnologiesInc. ,Commerce,CA。本专利技术的软明胶胶囊为包含明胶基壳和填 充物的药物剂型。 在本专利技术的一个实施方案中，所述壳可W包括明胶和增塑剂。所述壳可W任选地 包括遮光剂和/或染料。明胶是通过部分水解源自动物的皮肤、白色结缔组织和骨骼的胶 原蛋白获得的，所述动物包括牛、猪和鱼。其主要包括水溶性蛋白（84-90%w/w)与无机盐 (1-2%w/w)和水（8-15%w/w)。蛋白级分包含多肤链中醜胺键连接的氨基酸。 胶原蛋白是纤维蛋白，且是动物皮肤、骨骼和结缔组织的主要成分。其由具有分子 量约300, 000化的Η个多肤链的Η螺旋组成。变性包括破坏氨键W使胶原螺旋不稳定，导 致分子量和固有粘度显著降低。通过使骨骼或皮肤在水中煮沸水解胶原蛋白会产生低产量 的物理性质差的不纯明胶。因此，商业生产明胶包括初始去除污染物，之后借助稀酸进行热 变性得到A型明胶或借助稀碱进行热变性得到B型明胶。明胶实际上是两性的，A型明胶 的等电点范围为6. 0至9. 0，B型明胶的等电点范围为4. 7至5. 3。据信碱性水解引起胶原 蛋白中天口冬醜胺和谷氨醜胺氨基酸的脱醜胺度更大，产生与酸性水解相比更大数量的游 离駿酸。合适的A型明胶的实例包括而不限于酸性骨明胶。合适的B型明胶的实例包括而 不限于石灰骨（limebone)明胶。 在填充物被包封且水已经从胶囊迁移到填充物之后，明胶基软明胶胶囊通常应当 包含明胶壳重量的约1%至约25%、更优选地约1%至约15%、进一步更优选地约5%至约 10%的量的水。 在一个优选的实施方案中，明胶的存在量为明胶壳重量的约35%至约85%，更优 选约40 %至约80%。 在本专利技术的一个实施方案中，在壳中可W使用任何可药用增塑剂。合适的增塑剂 的非限制性实例包括多元醇，比如山梨醇、甘油、甘露醇、木糖醇和脱水山梨醇；邻苯二甲酸 二烷基醋；低级烷基巧樣酸醋，其中所当前第1页1&本文档来自技高网...

【技术保护点】
药物软明胶胶囊剂型，包含：壳，包含明胶和增塑剂；和填充物，包含至少一种可药用活性成分、聚乙二醇、聚丙烯酸、中和剂和水，其中该中和剂是伯胺或者仲胺，其以需要提供软明胶剂型在贮存后具有稳定溶出度的量存在。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：B·穆尔顿，S·麦库拉芙，
申请(专利权)人：沃纳奇尔科特有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国;US