包含游离酸形式的至少一种ω－３多不饱和脂肪酸或其药理学上可接受衍生物的药物配方包含在软明胶胶囊中，该软明胶胶囊的特征在于胶囊包含由包括酸预处理胶原源的提取方法提取的明胶。与包含同一配方、但包含由包括碱预处理胶原源的提取方法提取的明胶的软明胶胶囊相比，本发明专利技术的一个优点是：本发明专利技术不随时间推移而明显地硬化，因此具有较长的贮藏期限。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及软明胶胶囊，具体而言，涉及包含药物配方的胶囊，所述药物配方包含游离酸形式的至少一种ω-3多不饱和脂肪酸或其药理学上可接受的衍生物。
技术介绍
明胶是高分子量水溶性蛋白质的不均匀混合物，提取自多种胶原来源，例如牛骨和兽皮、猪皮或鱼皮。概括地说，有两种类型的明胶，A型明胶和B型明胶，依据提取办法而定。根据“明胶加工”(US National Organic Standards Board Technical advisoryPanel Review；1stMarch 2002)，A型明胶在酸预处理过程之后提取，猪明胶通常用这种方式提取。猪皮经去毛、脱脂，得到的皮肤通过切碎机或浸渍机切成均匀大小。随后将皮肤在pH 1-4的食品级无机酸中浸透8-30小时，所述无机酸例如盐酸、磷酸或硫酸。随后用水清洗酸处理的猪皮除去杂质并用热水提取。提取物通过阴-阳离子交换柱过滤以降低灰分或矿物水平。明胶提取物经过真空浓缩或超滤达到浓度为15-35％，过滤，将pH调节至3.5-6，并蒸发至50％固体。将剩余物冷却、挤压、干燥和磨碎至所需大小，然后包装。用酸在明胶提取之前预处理牛骨胶原(去除矿物的骨)也是已知的，尽管牛骨胶原通常用碱预处理。B型明胶在碱预处理过程之后提取，牛明胶通常用这种方式提取(同上)。骨经碾碎、煮、离心和干燥。提取的骨在明胶提取之前脱脂，并用4-6％盐酸去除矿物5-7天。用水反复清洗骨胶原以除去杂质，随后在35-70天期间用1-4％石灰(氢氧化钙)浆在搅拌下将pH调节至约12，并且每周更换石灰以去除非胶原成分。随后清洗骨胶原，加入无机酸中和过量的石灰并将pH调节至3。所有清洗操作之后的最终pH为5-7。随后用去除矿物的热水提取明胶。液体明胶溶液可以通过纤维素/硅藻土板框式压滤机过滤，并用阴阳离子树脂床去离子化。将树脂溶液蒸发至浓度为15-45％。将浓缩的明胶过滤，调节pH至5-7，灭菌，冷却并风干。随后磨碎至所需大小并包装。碱法可以继续20周。例如，明胶用于包封各种食品和营养补品，但尤其用于治疗多种疾病的口服药物。明胶中可以加入增塑剂例如甘油来生产软明胶胶囊。甲醛和其它醛类可以用于硬化明胶胶囊并使它们能够穿过胃进入肠。绝大多数软明胶胶囊由B型明胶生产，例如由牛明胶生产。公知ω-3多不饱和脂肪酸例如5，8，11，14，17-二十碳五烯酸(或“EPA”)或4，7，10，13，16，19-二十二碳六烯酸(或“DHA”)在治疗炎性肠病(或“IBD”)中是有用的(例如见EP-A-0244832、EP-A-0289204、EP-A-0311091和WO-A-93/21912，其公开内容通过引用并入本文)。WO-A-96/36329(Buser et al；1996年11月21日公布)公开了IBD的疗法，包括口服包含含有EPA和DHA混合物的配方的硬明胶胶囊。每个胶囊用EudragitTMNE30-D覆膜，EudragitTMNE30-D是包含平均分子量约800,000的聚(丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯)的肠溶材料。胶囊经过胃，随后崩解并在小肠中释放内容物。结果显示，可以通过口服这种包覆的胶囊预防局限性回肠炎的临床复发。US-A-2870062(Scherer et al；1959年1月20日公布)中公开了“标准明胶胶囊”与包封在其中的潮解的或吸湿的化学品接触时崩解，所述化学品例如是液体非离子型去污剂、强酸和碱的盐、氯化胆碱和水合氯醛。US-A-2870062公开了由特别选择的低粘性、高喷霜力的明胶制成的胶囊的用途，所述明胶由酸处理的骨前体制备。这种胶囊当与潮解的或吸湿的化学品接触时不显示崩解。在EP-A-0100052(Yu；1984年2月8日公布)中公开了包含PGE型前列腺素脂肪酸组合物的软明胶胶囊。比较的研究看来似乎显示，由B型明胶制造的软明胶胶囊加速前列腺素组合物的降解，然而由A型明胶制造的软明胶胶囊保持溶解前列腺素脂肪酸的溶剂的稳定作用。在US-B-6234464(Krumbholz et al；2001年5月22日公布)中公开了微胶囊包封的不饱和脂肪酸或脂肪酸化合物或其混合物。微胶囊壁包含两层。内层由骨明胶(明胶A或明胶B)、酪蛋白或藻酸盐或其衍生物或盐组成，外层由明胶B、阿拉伯树胶、果胶或脱乙酰壳多糖或其衍生物或盐组成。不饱和脂肪酸可以是ω-3脂肪酸或其乙酯或甘油酯。US-B-6234464列举了微胶囊包封的95％EPA乙酯，其中每个微胶囊的壁包含明胶A/阿拉伯树胶、明胶A/果胶或明胶A/明胶B的内/外层组合。
技术实现思路
专利技术人已经发现，在特定条件下，由B型明胶制造并包含含有ω-3多不饱和脂肪酸的药物配方的软明胶胶囊可以随着时间的推移而硬化，甚至在明胶中存在增塑剂条件下也是如此，推断硬化是由于ω-3多不饱和脂肪酸配方和明胶自身的化学相互作用。这种硬化作用可以缩短胶囊的贮藏期限，当口服硬化的胶囊时，在胶囊崩解和药物配方释放之前，胶囊不仅经过胃，而且经过小肠，甚至经过大肠的相当大一部分。如果服用该胶囊作为IBD治疗，则ω-3多不饱和脂肪酸配方在小肠外的释放在此治疗中无效。因此，本专利技术优选实施方案的目的是提供包含ω-3多不饱和脂肪酸的软明胶胶囊，当与包含ω-3多不饱和脂肪酸配方的现有软明胶胶囊比较时，其显示减少的硬化速率，因此具有更长的贮藏期限。软明胶胶囊在体内的崩解不仅通过在水介质中的溶解而发生，而且通过蛋白酶对明胶的作用而发生。然而，ω-3多不饱和脂肪酸和明胶之间的化学相互作用是不受控制的，可以持续产品的整个贮藏期限。此外，胶囊上的包衣通常阻碍蛋白酶的作用，从而降低它们的效力。根据本专利技术的第一方面，提供包含含有游离酸形式的至少一种ω-3多不饱和脂肪酸(“PUFA”)或其药理学上可接受衍生物的药物配方的软明胶胶囊，其特征在于，胶囊包含由包括酸预处理胶原源的提取方法提取的明胶。这种类型的软明胶胶囊的一个优点是，硬化速率明显小于包含由包括碱预处理胶原源的提取方法提取的明胶的现有软明胶胶囊(包含ω-3多不饱和脂肪酸配方)。减低的硬化速率转化成胶囊的更长贮藏期限。进一步的优点是，可以不使用牛骨和牛皮制成的明胶。近年来，已经关注关于海绵状脑病例如牛海绵状脑病(或“BSE”)传播到人类的可能性。A型明胶，或通过包括酸预处理胶原源的提取方法提取的明胶，通常由猪皮制成，因此，使用这种明胶来生产软明胶胶囊避免了从牛B型明胶感染BSE的风险。硬化速率的降低是惊人的和意外的，因为猪明胶(通常是A型明胶)和牛明胶(通常是B型明胶)具有基本上相同的化学结构，其特征在于两种类型明胶的氨基酸残基基本一致。因此，本领域技术人员不会意料到两种类型的明胶与同样的ω-3多不饱和脂肪酸有不同的相互作用。ω-3多不饱和脂肪酸优选地以游离酸形式存在。然而，也可以使用药理学上可接受的衍生物。适当的衍生物的实例包括甘油三酸酯、酯(例如乙酯)、酰胺、复合体(例如与胆汁盐、胆固醇或脱乙酰壳多糖)和盐(例如钠或钾盐)。在优选的实施方案中，配方基本上由游离酸形式的至少一种ω-3多不饱和脂肪酸或其药理学上可接受衍生物组成，但通常还包含添加剂，例如抗氧化剂，如α-生育酚。优选地，配方包含5，8，11，14，17-二十碳五烯酸(或“EPA”)。EPA存在的本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种包含药物配方的软明胶胶囊，所述药物配方包含游离酸形式的至少一种ω－３多不饱和脂肪酸或其药理学上可接受衍生物，其特征在于：胶囊包含由包括酸预处理胶原源的提取方法提取的明胶。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】GB 2004-2-13 0403247.01.一种包含药物配方的软明胶胶囊，所述药物配方包含游离酸形式的至少一种ω-3多不饱和脂肪酸或其药理学上可接受衍生物，其特征在于胶囊包含由包括酸预处理胶原源的提取方法提取的明胶。2.根据权利要求1的软明胶胶囊，其中所述配方包含5，8，11，14，17-二十碳五烯酸(或“EPA”)。3.根据权利要求2的软明胶胶囊，其中EPA存在的量为配方的至少约50重量％。4.根据权利要求2或权利要求3的软明胶胶囊，其中EPA存在的量为配方的约50重量％-约60重量％。5.根据权利要求2或权利要求3的软明胶胶囊，其中EPA存在的量为配方的至少约90重量％。6.根据前述权利要求任一项的软明胶胶囊，其中所述配方包含4，7，10，13，16，19-二十二碳六烯酸(或“DHA”)。7.根据从属于权利要求1-4任一项的权利要求6的软明胶胶囊，其中DHA存在的量为配方的约20重量％-约30重量％。8.根据前述权利要求任一项的软明胶胶囊，其包含约100mg-约2000mg的所述配方。9.根据前述权利要求任一项的软明胶胶囊，其包含约500mg的所述配方。10.根据权利要求1-8任一项的软明胶胶囊，其包含约1000mg的所述配方。11.根据前述权利要求任一项的软明胶胶囊，其中ω-3多不饱和脂肪酸或至少一种ω-3多不饱和脂肪酸是游离酸形式或其药理学上可接受的盐形式。12.根据前述权利要求任一项的软明胶胶囊，其中ω-3多不饱和脂肪酸是游离酸形式。13.根据前述权利要求任一项的软明胶胶囊，其中明胶包含猪明胶。14.根据权利要求1-12任一项的软明胶胶囊，其中明胶包含牛明胶。15.根据权利要求1-12任一项的软明胶胶囊，其中明胶包含鱼明胶。16.根据前述权利要求任一项的软明胶胶囊，其中胶囊壁由单层组成。17.根据前述权利要求任一项的软明胶胶囊，其中胶囊将配方的释放延迟到其经过胃之后。18.根据前述权利要求任一项的软明胶胶囊，其中胶囊将配方的释放延迟到经过胰管之后而发生在十二指肠中。19.根据权利要求17或权利要求18的软明胶胶囊，其中胶囊被至少一种肠溶材料包覆。20.根据权利要求17-19任一项的软明胶胶囊，其中至少一种肠溶材料结合在胶囊的明胶中。21.根据权利要求19或权利要求20的软明胶胶囊，其中肠溶材料或至少一...
【专利技术属性】
技术研发人员：让皮埃尔萨谢托，罗利巴夫顿，托马斯布塞，
申请(专利权)人：狄洛特医药有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。