延迟释放的药物制剂制造技术

在用于提供肠释放的包括含有药物的核心和延迟释放包衣的延迟释放制剂中，药物在结肠中的释放通过包括在核心与延迟释放包衣之间隔离层而加速。所述延迟释放包衣包括内层和外层。外层包含具有约pH 5或以上的pH阈值的pH依赖性可溶性聚合物材料。内层包含可溶于肠液或胃肠液中的可溶性聚合物材料，所述可溶性聚合物材料选自至少部分中和的聚羧酸聚合物和非离子聚合物，条件是当所述可溶性聚合物材料是非离子聚合物时，所述内层包含选自缓冲剂和碱的至少一种添加剂。

Drug preparations with delayed release

【技术实现步骤摘要】
延迟释放的药物制剂本分案申请是基于申请号为201380079616.6，申请日为2013年10月29日，专利技术名称为“延迟释放的药物制剂”的原始中国专利申请的分案申请。本专利技术涉及延迟释放的制剂，其具有含药物的核心和用于提供药物直至结肠的延迟释放的包衣。尤其是，本专利技术涉及隔离层用于加速当药物到达肠时的初始释放的用途。将药物靶向至肠众所周知，且已经已知超过100年。通常，药物的靶点是小肠，尽管结肠可以用作实现局部治疗或全身治疗的方法。对药物包衣的需求根据靶点位置而不同。为到达结肠，药物需要通过小肠，且因此需要预期在结肠中释放药物、不在小肠中释放药物的延迟释放包衣。用于在小肠中释放的包衣产品通常使用以pH依赖方式溶解或崩解的聚合物包衣。在胃的低pH环境中，聚合物包衣是不溶解的。然而，在到达小肠后，pH升至5及以上，且聚合物包衣溶解或崩解。一般使用的包衣包含可离子化的羧酸基团。在较高的pH水平，所述羧酸基团离子化，使得聚合物包衣崩解或溶解。常用的该类型聚合物包括L和S。已知多种通过确保药物的较早释放而改善在小肠中的释放的方法。US2008/0200482是多个公开了部分中和羧酸基团以降低崩解发生处的pH的参考文献之一。WO2008/135090公开了片剂，其带有部分中和物质的内层包衣，及较少中和或没有中和的外层包衣。这据说是当从胃转移出时在较早的时间点引起崩解。药物在结肠中的释放通常需要备选的方法。结肠易感多种疾病，包括炎症性肠病、肠易激综合征、便秘、腹泻、感染和癌症。在这些情况下，靶向结肠的药物可最大化治疗的疗效。也可将结肠作为药物进入体循环的入口。已经为结肠药物递送开发了多种制剂，包括前药及配方剂型，后者更加常见，因为该理念已被证明可应用于其他药物。在开发结肠药物递送剂型中，通过将天然多糖(是常驻结肠细菌多种酶的底物)用作载体材料，也利用结肠内细菌的种群密度更高这一点。这些材料可完整地通过上胃肠道区，但在进入结肠后被消化。至今已研究的材料包括：直链淀粉、果胶、脱乙酰壳多糖和半乳甘露聚糖。将该细菌酶方法的多糖用于结肠药物递送的一个主要的吸引力是，所用材料是食品级的，所以可安全地用于人类。常把它们用作包衣或作为基质载体掺入核心材料，而当它们进入结肠后被结肠细菌酶消化导致释放所载药物。该制剂的一个实例使用直链淀粉包衣，公开于EP0343993A(BTGInternationalLimited)。EP0502032A(BritishTechnologyGroupLtd)教导了用于含活性化合物的片剂的含成膜纤维素或丙烯酸酯聚合物材料和无定形直链淀粉的外层包衣的应用。所用的聚合物材料是不依赖pH释放的聚合物材料。JournalofControlledRelease中的一篇文章(Milojevic等；38；(1996)；75-84)报道了关于将一系列不溶性聚合物掺入直链淀粉包衣以控制直链淀粉膨胀的研究结果。评价了一系列纤维素和基于丙烯酸酯的共聚物，发现市购可得的乙基纤维素最有效控制膨胀。使用了依赖于pH的可溶性包衣——L100，但仅用于多层系统，所述多层系统包含用直链淀粉内层包衣包被后再用L100外层包衣包被的生物活性物质。WO99/21536A(BTGInternationalLimited)公开了另一种基于直链淀粉的包衣组合物。该包衣组合物包含直链淀粉和由非水溶性的纤维素或丙烯酸酯聚合物材料制成的非水溶性不依赖于pH的成膜聚合物的混合物。WO99/25325A(BTGInternationalLimited)也公开了包含直链淀粉和乙基纤维素(优选)或不溶性的丙烯酸酯聚合物(备选)的缓释包衣。该包衣组合物还包含增塑剂及具体应用于制备包含在60℃以上不稳定的活性物质的剂型的方法，因为该组合物在低于该温度下制成。WO03/068196A(AlizymeTherapeuticsLtd)公开了有生物活性的泼尼松龙间苯磺酸钠的特异性缓释包衣，其包含玻璃状直链淀粉、乙基纤维素和癸二酸二丁酯。GB2367002(BritishSugarPLC)公开了在缓释包衣中使用多糖而不是无定形直链淀粉。实例包括瓜儿胶、刺梧桐树胶、黄芪胶和黄原胶。将这些多糖微粒分散于由例如纤维素衍生物、丙烯酸聚合物或木素制成的非水溶性成膜聚合物基质中。WO01/76562A(TampereenPatenttitoimistoOy)公开了含有药物和用于控制其释放的脱乙酰壳多糖(由壳多糖得到的多糖)的口服药物制剂。将该药物和脱乙酰壳多糖混合成均匀的机械性粉状混合物，其经制粒，再任选地制成片剂。可使用肠溶聚合物(如甲基丙烯酸共聚物)进行制粒，或可将颗粒包于疏松的肠溶包衣内提供。WO2004/052339A(SalvonaLLC)公开了依赖于pH的药物释放系统，其是固体疏水性纳米球的自由流动的粉剂，其包含包入pH-敏感性微球胶囊内的药物。所述纳米球由药物结合蜡材料制成，pH-敏感性微球由pH-敏感性聚合物(如聚合物)结合水-敏感性材料(如多糖)制成。EuropeanJournalofPharmaceuticalSciences中的一篇文章(Akhgarietal；28；March2006；307-314)报道了将某些聚甲基丙烯酸酯聚合物尤其用于控制菊粉膨胀的研究结果。所检测的聚甲基丙烯酸酯聚合物是RS、RL、RS和RL的1:1混合物、FS及RS和S的1:1混合物。US5422121(GmbH)公开了被包入壳材料的具有含至少一种活性成分的核心的口服剂型，所述壳材料包含在结肠内分解的多糖，及与其混合的成膜聚合物。多糖与成膜聚合物的重量比为1:2至5:1，优选1:1至4:1。可以使用耐胃液性隔离层来制止活性成分从核心的过早扩散。参考文献尤其例证了具有L30D内隔离层和含L30D和瓜尔胶的外层的片剂(实施例2)。WO96/36321A公开了含核心(包含比沙可啶)和用于核心的肠聚合物包衣(包含至少一种内层包衣层和外层包衣层)的口服剂型。所述或各内层包衣层是在约5至约6.3的pH开始溶于含水介质中的肠聚合物，且外层包衣层是在约6.8至约7.2的pH开始溶于含水介质中的肠聚合物。所述用于内层的肠聚合物包衣材料选自邻苯二甲酸醋酸纤维素；乙酸偏苯三酸纤维素；羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯；醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯；聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯；聚(甲基丙烯酸,甲基丙烯酸甲酯)1:1；聚(甲基丙烯酸,丙烯酸乙酯)1:1；及其可配伍混合物。赫尔辛基大学药学学院药学系的HeiniKari于2009年9月2日名称为“AninvestigationofcombinedpH-andbacterially-triggeredoralcolontargeteddrugdeliverysystem”的摘要公开了具有用于本结肠释放的经加热处理的多糖/S包衣和HPMC粉衣的片剂制剂。在所述摘要中几乎没有提供制剂的细节。例如并没有提供多糖的特性、多糖与S在包衣中的比例和任何赋形剂的比例。然而，其公开了具有经热处理的包衣且特别是具有HPMC粉衣的片剂在常规溶解测试中在一种酶的存在下具有比全有机包衣“更佳”的药物释放特性。并没有提供如何或为何所述药物释放特性更佳的细节，尽管作者猜测原因可能在于因为其中并不存本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.用于在受试者的肠中加速从口服施用至所述受试者的延迟释放的药物制剂的药物释放的隔离层，所述制剂包括：包含所述药物的核心；将所述核心包衣的所述隔离层；和外层包衣，用于提供所述药物的肠释放，所述外层包衣包括外层和内层，其中所述外层包含具有约pH 5或以上的pH阈值的pH依赖性可溶性聚合物材料，和其中所述内层包含：(i)可溶于肠液或胃肠液中的可溶性非离子聚合物，和(ii)选自缓冲剂和碱的至少一种添加剂。

【技术特征摘要】
1.用于在受试者的肠中加速从口服施用至所述受试者的延迟释放的药物制剂的药物释放的隔离层，所述制剂包括：包含所述药物的核心；将所述核心包衣的所述隔离层；和外层包衣，用于提供所述药物的肠释放，所述外层包衣包括外层和内层，其中所述外层包含具有约pH5或以上的pH阈值的pH依赖性可溶性聚合物材料，和其中所述内层包含：(i)可溶于肠液或胃肠液中的可溶性非离子聚合物，和(ii)选自缓冲剂和碱的至少一种添加剂。2.根据权利要求1所述的隔离层，其中使所述药物从所述制剂的肠释放相比于没有所述隔离层的等价的制剂加速。3.根据权利要求1或权利要求2所述的隔离层，用于加速在所述受试者的结肠中的药物释放。4.根据权利要求1至3中任一项所述的隔离层，其中在0.1MHCl中2h之后在pH7.4的Krebs缓冲液中的体外延滞时间(Tlag)减少至少10％，优选至少20％，更优选至少30％且最优选至少40％。5.根据前述权利要求任一项...

【专利技术属性】
技术研发人员：F·J·O·瓦卢姆，R·C·布拉沃冈萨雷斯，T·布塞尔，A·W·巴斯特，A·C·弗雷尔，
申请(专利权)人：狄洛特医药有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH