包含具有可酶降解的聚合物的外层的延迟释放药物制剂、其组成及其制造方法技术

本发明专利技术涉及制备用于口服给药以将药物递送到结肠的延迟释放药物制剂的可包衣核心的方法。所述方法包括形成含有药物的核心。外层包衣配混物通过将可被结肠细菌酶降解的可酶降解的聚合物的第一水性配混物；具有约pH 6以上的pH阈值的成膜用肠溶聚合物的第二水性配混物；和有机防粘剂组合而形成。然后用外层包衣配混物包被所述核心以形成外层包被的核心。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含具有可酶降解的聚合物的外层的延迟释放药物制剂、其组成及其制造方法
本专利技术涉及制备具有包含药物的核心和延迟释放的包衣的延迟释放药物制剂的方法。具体地，本专利技术涉及用于将药物递送至结肠的延迟释放制剂。
技术介绍
将药物靶向至肠是众所周知的，并且已知超过一百年。通常，药物的靶点是小肠，尽管结肠可以用作实现局部治疗或全身治疗的手段。对药物上的包衣的要求根据靶点位置不同而不同。为了到达结肠，药物需要通过小肠，并且因此需要预期在结肠中释放药物的延迟释放包衣不会在小肠中释放药物。用于在小肠中释放的包衣产品通常使用以pH依赖方式溶解或崩解的聚合物包衣。在胃的低pH环境中，聚合物包衣是不溶的。然而，在到达小肠后，pH升至5以上，并且聚合物包衣溶解或崩解。一般使用的包衣是含有可离子化的羧酸基团的包衣。在较高的pH水平，所述羧酸基团离子化，使得聚合物包衣崩解或溶解。所使用的该类型的常见聚合物包括L和S。已知多种通过确保药物的较早释放而改善在小肠中的释放的方法。US2008/0200482是多个公开了部分中和羧酸基团以降低发生崩解时的pH值的参考文献之一。WO2008/135090公开了一种片剂，其包括部分中和材料的内层包衣和具有较少中和或没有中和的外层包衣。这据说在从胃中转移时的较早时间点引起崩解。药物在结肠中的释放通常需要备选的方法。结肠易感多种疾病，包括炎症性肠病、肠易激综合症、便秘、腹泻、感染和癌症。在这些病况中，靶向结肠的药物将会最大化治疗的疗效。也可将结肠用作药物进入体循环的入口。已经为结肠药物递送开发了多种制剂，包括前药及配方剂型，后者更加常见，因为该理念已被证明可应用于其他药物。在开发结肠药物递送剂型中，通过将天然生成的多糖(其构成常驻结肠细菌生产的多种酶的底物)用作可消化的载体材料，也利用了结肠内的高细菌菌落。这些材料能够完整地通过上胃肠道区，但在进入结肠后被消化。其实例包括：淀粉、直链淀粉、支链淀粉、果胶、壳聚糖和半乳甘露聚糖和瓜儿胶。在该细菌酶方法中使用多糖来进行结肠药物递送的一个主要的吸引力是，所使用的材料是食品级的，所以可安全地用于人类。常把它们用作包衣或作为基质载体掺入核心材料，而当它们进入结肠后被结肠细菌酶消化导致释放药物负载。该制剂的实例(使用直链淀粉包衣)公开于EP0343993A(BTG国际有限公司(BTGInternationalLimited))。但是，这些天然材料的主要的局限是，它们在含水介质中过度膨胀，这导致药物负载在上胃肠道区浸出。为了避免该问题，已经使用了天然存在的物质与多种水不溶性材料的混合物。EP0502032A(英国技术集团有限公司(BritishTechnologyGroupLtd))教导了如下用于含活性化合物片剂的外层包衣的应用，所述外层包衣包括成膜用纤维素或丙烯酸酯聚合物材料和无定形直链淀粉。所使用的聚合物材料是不依赖pH释放的聚合物材料。控制释放杂志(JournalofControlledRelease)中的一篇文章(Milojevic等人；38卷；(1996年)；第75-84)报道了关于将一系列不溶性聚合物掺入直链淀粉包衣以控制直链淀粉膨胀的研究结果。评价了一系列纤维素和基于丙烯酸酯的共聚物，并且发现市购可得的乙基纤维素最有效地控制膨胀。使用了L100的依赖于pH的可溶性包衣，但是仅用于多层系统，所述多层系统包含用直链淀粉的内层包衣包被并且再用L100的外层包衣包被的生物活性物质。WO99/21536A(英国技术集团有限公司)公开了另一种基于直链淀粉的包衣组合物。该包衣组合物包含直链淀粉与由非水溶性的纤维素或丙烯酸酯聚合物材料制成的非水溶性不依赖于pH的成膜聚合物的混合物。WO99/25325A(英国技术集团有限公司)也公开了包含直链淀粉和乙基纤维素(优选)或可选的不溶性丙烯酸酯聚合物的延迟释放包衣。该包衣组合物还包含增塑剂，并且所述方法发现具体应用于制备包含在超过60℃的温度下不稳定的活性物质的剂型，因为该组合物在低于该温度下制成。WO03/068196A(利茨默治疗有限公司(AlizymeTherapeuticsLtd))公开了用于生物活性的泼尼松龙间苯磺酸钠的特异性延迟释放包衣，该包衣包括玻璃状直链淀粉、乙基纤维素和癸二酸二丁酯。GB2367002(英国糖业公司(BritishSugarPLC))公开了在延迟释放包衣中使用多糖而不是无定形直链淀粉。其实例包括瓜儿胶、刺梧桐树胶、黄芪胶和黄原胶。将这些多糖的微粒分散于由例如纤维素衍生物、丙烯酸聚合物或木素制成的非水溶性成膜用聚合物基质中。WO01/76562A(坦佩雷代理人(TampereenPatenttitoimistoOy))公开了含有药物和用于控制其释放的壳聚糖(由壳多糖得到的多糖)的口服药物制剂。将该药物和壳聚糖混合成均匀的机械性粉状混合物，经制粒，然后任选地制成片剂。可以使用肠溶聚合物(如甲基丙烯酸的共聚物)进行制粒，或者所述颗粒可以提供有多孔肠溶包衣。WO2004/052339A(赛诺菲那公司(SalvonaLLC)公开了依赖于pH的药物释放系统，其是固体疏水性纳米球的自由流动的粉剂，含有包裹在pH敏感性微球胶囊内的药物。所述纳米球由药物和蜡材料制成，所述pH敏感性微球由pH敏感性聚合物(如聚合物)和水敏感性材料(如多糖)制成。欧洲药物科学杂志(EuropeanJournalofPharmaceuticalSciences)中的一篇文章(Akhgari等人；28卷；2006年3月；第307-314页)报道了将某些聚甲基丙烯酸酯聚合物，尤其用于控制菊粉膨胀的研究结果。所测试的聚甲基丙烯酸酯聚合物是和的1:1混合物、以及和的1:1混合物。US5422121(罗姆化学(GmbH))公开了具有被包入壳材料内的、含至少一种活性成分的核心的口服剂型，所述壳材料包含在结肠内分解的多糖以及与其混合的成膜用聚合物。多糖与成膜用聚合物的重量比为1:2至5:1，优选为1:1至4:1。可以使用耐胃液性隔离层来抑制活性成分从核心的过早扩散。参考文献尤其例证了具有的内隔离层和含和瓜尔胶的外层的片剂(实施例2)。WO96/36321A公开了包含核心(含比沙可啶)和用于核心的肠溶聚合物包衣(所述包衣包含至少一种内包衣层和外包衣层)的口服剂型。所述或各内包衣层是在约5至约6.3的pH值下开始溶于含水介质中的肠溶聚合物，并且外包衣层是在约6.8至约7.2的pH值下开始溶于含水介质中的肠溶聚合物。用于内层的肠溶聚合物包衣材料选自邻苯二甲酸醋酸纤维素；乙酸偏苯三酸纤维素；羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯；醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯；聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯；聚(甲基丙烯酸,甲基丙烯酸甲酯)1:1；聚(甲基丙烯酸,丙烯酸乙酯)1:1；以及其可兼容的混合物。WO2013/164315A公开了结肠药物递送制剂，其包括含有药物的核心和含有内层和外层的包衣。pH依赖性成膜用聚合物材料和多糖如淀粉的混合物被用作外层，并且内层可溶解于肠液和胃肠本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备用于口服给药以将药物递送到结肠的延迟释放药物制剂的方法，所述方法包括：/n形成含有药物的核心；/n将可被结肠细菌酶降解的可酶降解的聚合物的第一水性配混物、具有约pH 6以上的pH阈值的成膜用肠溶聚合物的第二水性配混物、和有机防粘剂组合，以形成外层包衣配混物；以及/n用所述外层包衣配混物包被所述核心以形成外层包被的核心。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20181207 EP 18211152.61.一种制备用于口服给药以将药物递送到结肠的延迟释放药物制剂的方法，所述方法包括：
形成含有药物的核心；
将可被结肠细菌酶降解的可酶降解的聚合物的第一水性配混物、具有约pH6以上的pH阈值的成膜用肠溶聚合物的第二水性配混物、和有机防粘剂组合，以形成外层包衣配混物；以及
用所述外层包衣配混物包被所述核心以形成外层包被的核心。


2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述第二水性配混物通过在搅拌下将所述肠溶聚合物悬浮在水中以形成悬浮液，并且用碱部分中和所述悬浮液而形成。


3.根据权利要求2所述的方法，其中，将所述碱添加到所述悬浮液中的量足以中和所述肠溶聚合物中约10％至约30％，优选约15％至20％的羧酸基团。


4.根据权利要求2或3所述的方法，其中，使用氨水部分中和所述悬浮液。


5.根据权利要求4所述的方法，其中，所述氨水具有约0.5N至约2N，优选约1N的浓度。


6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述有机防粘剂为水分散液的形式。


7.根据权利要求6所述的方法，其中，所述水分散液包含表面活性剂。


8.根据权利要求7所述的方法，其中，所述表面活性剂是非离子的。


9.根据权利要求7或8所述的方法，其中，所述表面活性剂是亲水性的。


10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述有机防粘剂为单...

【专利技术属性】
技术研发人员：F·瓦卢姆，利蒂希娅·冯·罗霍，卡斯滕·马库斯·菲勒，R·C·布拉沃冈萨雷斯，
申请(专利权)人：狄洛特医药有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH