【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新化合物,尤其是作为代谢型受体-2亚型(“mGluR2”)的正性变构调节剂的新的1,4_ 二取代的3-氰基-吡啶酮衍生物,其可用于治疗或预防与谷氨酸功能障碍相关的神经病症和精神病症,以及其中涉及代谢型受体mGluR2亚型的疾病。本专利技术还涉及药物组合物和制备这些化合物与组合物的方法,以及这些化合物用于预防和治疗其中涉及mGluR2的这些疾病的用途。
技术介绍
谷氨酸是哺乳动物中枢神经系统(CNS)中主要的氨基酸递质。谷氨酸在多种生理功能中发挥主要作用,比如学习和记忆以及感知觉、突触发育可塑性、运动控制、呼吸和心血管功能调节。此外,谷氨酸是其中存在谷氨酸能神经传递失衡的几种不同神经疾病和精神疾病的核心问题。谷氨酸通过活化负责快速兴奋性传递的离子型谷氨酸受体(iGluR)通道、NMDA受体、AMPA受体和红藻氨酸(kainate)受体而介导突触神经传递(Nakanishi等,(1998) BrainRes Brain Res Rev. ,26 :230-235)。此外,谷氨酸活化代谢型谷氨酸受体(mGluR),所述代谢型谷氨酸受体具有有助于对突触效能 ...
【技术保护点】
通式(I)的化合物、其可药用酸加成盐或碱加成盐、其立体化学异构形式、其N?氧化物形式或其季铵盐,其中,V1选自共价键和二价的1~6个碳原子的饱和或不饱和、直链或支链的烃基;M1选自氢、环C3?7烷基、芳基、烷基羰基、烷氧基、芳基氧基、芳基烷氧基、芳基羰基、六氢噻喃基和Het1;L选自共价键、?O?、?OCH2?、?OCH2CH2?、?OCH2CH2O?、?OCH2CH2OCH2?、?S?、?NR7?、?NR7CH2?、?NR7环C3?7、?NR7CH2CH2?、?OCH2CH2N(R7)CH2?、?CH2?、?CH2CH2?、?CH2CH2CH2、?C≡C?、?C=O?、和 ...
【技术特征摘要】
2006.03.15 EP 06111215.7;2007.03.07 EP 07103654.51.通式(I)的化合物、其可药用酸加成盐或碱加成盐、其立体化学异构形式、其N-氧化物形式或其季铵盐,2.根据权利要求1的化合物,其特征在于V1选自共价键、-ch2-、-ch2-ch2-、-ch2-ch2-ch 2_、-CH2-CH = CH-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH (CH3) -CH2-、-CH (CH3) -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH ( CH3) -CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH (CH3) -CH2-。3.根据权利要求1 2中任一项的化合物,其特征在于M1选自氢、环C3_7烧基、苯基、 联苯基、苯氧基、苄氧基、呋喃基和吡啶基;其中任何一个所述基团任选地被选自以下的一个或多个基团所取代 素、C^3烧基、多1 C^3烧基、多1 C^3烧氧基、和CV3烧氧基。4.根据权利要求1 2中任一项的化合物,其特征在于V1-M1选自-CH2-CH2-CH2-CH3、-C H2-CH (CH3) -CH3、-CH (CH3) -CH2-CH2-CH3、-CH2-CH (CH3) CH2-CH3、-CH2-CH2-CH (CH3) -CH3 ;或者 V1 选自共价键、-CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-和-CH2-CH = CH-;并且M1选自环丙基、环戊基、环己基、苯基、联苯基、苯氧基、苄氧基、呋喃基和吡啶基;其中每个基团M1任选地被选自以下的一个或多个基团所取代 素、C^3烧基、多1 C^3烧基、多1 C^3烧氧基和CV3烧氧基。5.根据权利要求1 2中任一项的化合物,其中R2和R3各自独立地是氢或甲基。6.根据权利要求1 2中任一项的化合物,其特征在于L选自共价键、-O-、-OC H2-, -OCH2CH2-, -OCH2CH2O-, -OCH2CH2OCH2-, -NR7-, -NR7CH2-, -NR7 环 C3_7、-OCH2CH2N(Rt) CH2->-CH2CH2->-C = C-、-C = O-和-CH = CH-,其中每个R7彼此独立地选自氧和(^_3烧基。7.根据权利要求1 2中任一项的化合物,其特征在于A选自苯基、哌嗪基和哌啶基。8.根据权利要求1 2中任一项的化合物,其特征在于R4选自卤素、氰基、羟基、乙酰基、烧基、烧氧基、烧氧基烧基、烧氧基擬基、烧氧基擬基烧基、烧基擬基、烧基擬基氧基、烧基擬基烧氧基、多齒C^3烧基、多齒C^3烧氧基、多齒C^3烧硫基、烧硫基、烧基横酸基、Het3、 Het3烷基、Het3-氧基、Het3-氧烷基、Het3-烷氧基、Het3-氧烷氧基、Het3-羰基、Het3-硫烷基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、芳基氧基烷基、芳基烷氧基、芳基烯基、芳基羰基烷基、芳基磺酰基、-NRaRb、烷基-NRaRb、O-烷基-NRaRb、-C ( = O) -NRaRb, -C ( = O) -烷基-NRaRb 和O-烷基-C ( = O) -NRaRb,其中Ra和Rb选自氢、烷基、烷基羰基、芳基烷基、烷氧基烷基、Het3、Het3-烷基、烷基磺酰基、烷基-NReRd和C ( = O)烷基-NReRd,其中Re和Rd选自氢、烷基和烷基擬基; 或者两个基团R4可结合形成二价基团-X1-CV6-X2-,其中CV6是I 6个碳原子的饱和或不饱和、直链或支链烃基,且X1和X2各自独立地为C或O。9.根据权利要求1 2中任一项的化合物,其特征在于两个基团R4可结合形成选自-CH2CH2-O-, -O-CH2-O-和-O-CH2CH2-O-的二价基团。10.根据权利要求1 2中任一项的化合物,其特征在于Het1选自四氢吡喃基和吡啶基,其中每个基团Het1任选地被1、2或3个多齒Cu烷基取代基所取代。11.根据权利要求1 2中任一项的化合物,其特征在于Het3选自吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、三唑基、四氢吡喃基、四氢噻喃-1,1-二氧化物、噻唑基、1S唑基、吗啉基、唑基、咪唑基、苯并唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、吲哚基、二氢吲哚基、酞嗪基和苯并[1,3] 二烷基;其中每个基团任选地被1、2或3个取代基所取代,所述每个取代基彼此独立地选自齒素、Cp6烧基、多齒C^3烧基、氰1基、羟基、氧代、乙酰基、苯基、批咯烷基、哌啶基、吡啶基、吗啉基、单(烷基)氨基和二(烷基)氣基、以及Cp3烧氧基。12.根据权利要求1的化合物,其特征在于V1 选自共价键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH = CH-、-CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH (CH3) -CH2-、-CH (CH3) -CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH (CH3) -CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH (CH3) -CH2-; M1选自氢、环C3_7烷基、苯基、联苯基、苯氧基、苄氧基、呋喃基和吡啶基;其中M1任选地被选自以下的一个或多个基团所取代齒素、Cu烧基、多齒C^3烧基、多齒C^3烧氧基和CV3烧氧基;L 选自共价键、-O-、-OCH2-、-OCH2CH2-、-OCH2CH2O-, -OCH2CH2OCH2-、-NR7-、-NR7CH2-, -NR7环 C3_7、-OCH2CH2N(R7)CH2'-CH2CH2-、-C = C-,-C = O-和-CH = CH-,其中每个 R7 彼此独立地选自氢和Cu烷基; R2和R3彼此独立地是氢、卤素或烷基; A选自苯基、哌嗪基和哌啶基,其中每个所述基团任选地被η个基团R4所取代,其中η为等于O或I的整数; R4选自齒素、氰1基、轻基、乙酸基、烧基、烧氧基、烧氧基烧基、烧氧基擬基、烧氧基擬基烧基、烧基擬基、烧基擬基氧基、烧基擬基烧氧基、多齒C^3烧基、多齒C^3烧氧基、多齒C^3烷硫基、烷硫基、烷基磺酰基、Het3, Het3-烷基、Het3-氧基、Het3-氧烷基、Het3-烷氧基、Het3-氧烷氧基、Het3-羰基、Het3-硫烷基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、芳基氧基烷基、芳基烷氧基、芳基烯基、芳基羰基烷基、芳基磺酰基、-NRaRb、烷基-NRaRb、O-烷基-NRaRb、-C (=O)-NRaR\ -C ( = O)-烷基-NRaRb和O-烷基_C( = 0)_NRaRb,其中Ra和Rb选自氢、烷基、烷基羰基、芳基烷基、烷氧基烷基、Het3, Het3-烷基、烷基磺酰基、烷基-NReRt^P C( = O)烷基-NReRd,其中Re和Rd选自氢、烷基和烷基羰基;或者两个基团R4可结合形成选自-CH2CH2-0_、_0_CH2_0_ 和 _0_CH2CH2_0_ 的_■价基团;Het1选自四氢吡喃基和吡啶基,其中每个基团Het1任选地被1、2或3个多卤C1-烷基取代基所取代;Het2选自哌嗪基、哌啶基、噻吩基、呋喃基、IH-...
【专利技术属性】
技术研发人员:哈桑·朱利安·伊莫盖,乔斯·玛丽亚·锡德努涅斯,乔斯·伊格纳西奥·安德烈斯吉尔,安德烈斯·阿韦利诺·特拉班科苏亚雷斯,尤伦·奥亚萨瓦尔·圣玛丽娜,弗兰克·马蒂亚斯·道岑贝格,格列戈尔·詹姆斯·马克唐纳,雪莉·伊丽莎白·普兰,罗伯特·约翰内斯·吕特延斯,纪尧姆·艾伯特·雅克·迪韦,万西娅·严,特里·帕特里克·芬恩,加吉克·梅利基扬,
申请(专利权)人:杨森制药有限公司,阿德克斯法尔马股份公司,
类型:发明
国别省市:
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