布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的合成制造技术

本申请涉及布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的合成。本文描述了布鲁顿酪氨酸激酶(Btk)抑制剂1

【技术实现步骤摘要】
布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的合成
[0001]本申请是申请日为2016年01月14日，申请号为201680005456.4，专利技术 名称为“布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的合成”的申请的分案申请。
[0002]相关申请的交叉引用
[0003]本申请要求2015年1月14日提交的美国临时申请号62/103,507的权 益，该美国临时申请以引用的方式整体并入本文。

技术介绍

[0004]布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton's tyrosine kinase，Btk)是非受体酪氨酸激酶 的Tec家族的成员，是在除了T淋巴细胞和自然杀伤细胞之外的所有造血细 胞类型中表达的一种关键的信号转导酶。Btk在使细胞表面B细胞受体 (BCR)刺激与下游细胞内反应相关联的B细胞信号转导通路中起必要的作 用。
[0005]Btk是B细胞发育、激活、信号转导、以及存活的关键调节因子。此 外，Btk在许多其它造血细胞信号转导通路中起作用，例如巨噬细胞中的Toll 样受体(TLR)和细胞因子受体介导的TNF
‑
α产生、肥大细胞中的IgE受体 (FcεRI)信号转导、对B谱系淋巴样细胞中Fas/APO
‑
1细胞凋亡信号转导 的抑制、以及胶原刺激的血小板聚集。
[0006]1‑
((R)
‑3‑
(4
‑
氨基
‑3‑
(4
‑
苯氧基苯基)
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑1‑
基)哌啶
‑1‑
基) 丙
‑2‑
烯
‑1‑
酮(依鲁替尼(ibrutinib))是布鲁顿酪氨酸激酶(Btk)抑制剂。 1
‑
((R)
‑3‑
(4
‑
氨基
‑3‑
(4
‑
苯氧基苯基)
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑1‑
基)哌啶
‑1‑
基)丙
‑2‑ꢀ
烯
‑1‑
酮根据它的IUPAC名称也被称为1
‑
{(3R)
‑3‑
[4
‑
氨基
‑3‑
(4
‑
苯氧基苯基)
‑ꢀ
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑1‑
基]哌啶
‑1‑
基}丙
‑2‑
烯
‑1‑
酮或1
‑
[(3R)
‑3‑
[4
‑
氨基
‑3‑
(4
‑ꢀ
苯氧基苯基)
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑1‑
基]‑1‑
哌啶基
‑2‑
丙烯
‑1‑
酮，并且已经被 给予USAN名称依鲁替尼。对于依鲁替尼所给予的各种名称在本文可互换使 用。

技术实现思路

[0007]本申请提供了以下内容：
[0008]1).一种用于制备1
‑
((R)
‑3‑
(4
‑
氨基
‑3‑
(4
‑
苯氧基苯基)
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧 啶
‑1‑
基)哌啶
‑1‑
基)丙
‑2‑
烯
‑1‑
酮(依鲁替尼)的方法，其中依鲁替尼是式 (I)的化合物，所述方法包括使式(II)的化合物与式(III)的化合物反 应，其中X是硼酸、硼酸酯或卤素：
[0009][0010]2).如1)所述的用于制备1
‑
((R)
‑3‑
(4
‑
氨基
‑3‑
(4
‑
苯氧基苯基)
‑
1H
‑
吡唑并 [3,4
‑
d]嘧啶
‑1‑
基)哌啶
‑1‑
基)丙
‑2‑
烯
‑1‑
酮(依鲁替尼)的方法，其中依鲁替尼 是所述式(I)的化合物，所述方法包括使所述式(II)的化合物与苯基硼酸 反应：
[0011][0012]3).如2)所述的方法，其中所述方法包括使式(II)的化合物与苯基硼酸 在催化剂和碱存在下反应。
[0013]4).如1)所述的用于制备1
‑
((R)
‑3‑
(4
‑
氨基
‑3‑
(4
‑
苯氧基苯基)
‑
1H
‑
吡唑并 [3,4
‑
d]嘧啶
‑1‑
基)哌啶
‑1‑
基)丙
‑2‑
烯
‑1‑
酮(依鲁替尼)的方法，其中依鲁替尼 是所述式(I)的化合物，所述方法包括使所述式(II)的化合物与式(III) 的化合物反应，其中X是卤素：
[0014][0015]5).如4)所述的方法，其中所述方法包括使所述式(II)的化合物与式 (III)的化
合物在铜盐存在下反应，其中X是卤素。
[0016]6).一种用于制备1
‑
((R)
‑3‑
(4
‑
氨基
‑3‑
(4
‑
苯氧基苯基)
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧 啶
‑1‑
基)哌啶
‑1‑
基)丙
‑2‑
烯
‑1‑
酮(依鲁替尼)的方法，其中依鲁替尼是式 (I)的化合物，所述方法包括使式(IV)的化合物与苯酚反应，其中X是卤 素：
[0017][0018]7).如6)所述的方法，其中所述方法包括使式(IV)的化合物与苯酚在铜 盐存在下反应，其中X是卤素。
[0019]8).一种用于制备1
‑
((R)
‑3‑
(4
‑
氨基
‑3‑
(4
‑
苯氧基苯基)
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧 啶
‑1‑
基)哌啶
‑1‑
基)丙
‑2‑
烯
‑1‑
酮(依鲁替尼)的方法，其中依鲁替尼是式 (I)的化合物，所述方法包括使式(V)的化合物与氨反应，其中L是离去 基：
[0020][0021]9).如本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种用于制备1
‑
((R)
‑3‑
(4
‑
氨基
‑3‑
(4
‑
苯氧基苯基)
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑1‑
基)哌啶
‑1‑
基)丙
‑2‑
烯
‑1‑
酮(依鲁替尼)的方法，其中依鲁替尼是式(I)的化合物，所述方法包括使式(II)的化合物与式(III)的化合物反应，其中X是硼酸、硼酸酯或卤素：2.如权利要求1所述的用于制备1
‑
((R)
‑3‑
(4
‑
氨基
‑3‑
(4
‑
苯氧基苯基)
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑1‑
基)哌啶
‑1‑
基)丙
‑2‑
烯
‑1‑
酮(依鲁替尼)的方法，其中依鲁替尼是所述式(I)的化合物，所述方法包括使所述式(II)的化合物与苯基硼酸反应：3.如权利要求2所述的方法，其中所述方法包括使式(II)的化合物与苯基硼酸在催化剂和碱存在下反应。4.如权利要求1所述的用于制备1
‑
((R)
‑3‑
(4
‑
氨基
‑3‑
(4
‑
苯氧基苯基)
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑1‑
基)哌啶
‑1‑
基)丙
‑2‑
烯
‑1‑
酮(依鲁替尼)的方法，其中依鲁替尼是所述式(I)的化合物，所述方法包括使所述式(II)的化合物与式(III)的化合物反应，其中X是卤素：
5.如权利要求4所述的方法，其中所述方法包括使所述式(II)的化合物与式(III)的化合物在铜盐存在下反应，其中X是卤素。6.一种...

【专利技术属性】
技术研发人员：西里尔，
申请(专利权)人：杨森制药有限公司，
类型：发明
国别省市：