含有吡啶基氰基胍的药物组合物及其制备和应用制造技术

本发明专利技术公开了吡啶基氰基胍与环糊精衍生物形成的组合物，该组合物大大提高了吡啶基氰基胍化合物在水性溶液中的溶解度。本发明专利技术公开了上述组合物的制备方法：吡啶基氰基胍化合物的溶液，与环糊精衍生物，或含有环糊精衍生物的溶液，混合后除去溶剂。本发明专利技术还公开了组合物在制备用于治疗细胞增殖异常引起的疾病的药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】
专利
本专利技术涉及吡啶基氰基胍的药物组合物，其制备方法和应用。专利技术背景最初发现吡啶基氰基胍如吡那地尔(N-1，2，2-三甲基丙基-N’-氰基-N”-(4-吡啶基)胍)是钾通道开放剂，并因此被开发成为抗高血压药。若吡那地尔的侧链被更长的含芳基侧链替代，则失去抗高血压活性，但是另一方面却发现该化合物口服施用时在带有Yoshida腹水瘤的大鼠模型中具有抗肿瘤活性。具有抗增殖活性的不同类的吡啶基氰基胍公开于例如EP660823、WO98/54141、WO98/54143、WO98/54144、WO98/54145、WO00/61559和WO00/61561、WO98/54146、WO2002/094813、US5696140中。该类化合物的结构-活性关系(SAR)在C.Schou等人，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 7(24)，1997，3095-3100中进行了讨论，其中在体外试验了许多吡啶基氰基胍对不同的人肺癌和乳腺癌细胞系以及对正常人成纤维细胞的抗增殖效果。还用带有人肺癌肿瘤异种移植的裸鼠对这些化合物进行了体内试验。根据SAR分析，选出了具有高的体外抗增殖活性和在裸鼠模型中具有强效抗肿瘤活性的特定化合物(N-(6-(4-氯苯氧基)己基)-N’-氰基-N”-(4-吡啶基)胍)。P-J V Hjarnaa等人，Cancer Res.59，1999，5751-5757中报道了化合物N-(6-(4-氯苯氧基)己基)-N’-氰基-N”-(4-吡啶基)胍在体外和体内试验中的进一步的试验结果。该化合物显示出与作为参比的细胞生长抑制剂柔红霉素和紫杉醇相当的体外效力，同时还显示出对正常人内皮细胞的明显更低的抗增殖活性。在用移植了人肿瘤细胞的裸鼠进行的体内试验中，该化合物显示出很强的抗肿瘤活性，还可对抗常规抗肿瘤药如紫杉醇有耐药性的肿瘤细胞。虽然如以上所述的那样，吡啶基氰基胍是前景良好的抗肿瘤药物，具有非常值得关注的抗肿瘤活性，但是它们具有高度的亲脂性，是难溶性化合物，CN01819244.0中公开了N-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N’-氰基-N”-(4-吡啶基)-胍在水中的溶解度为0.0002mg/ml，通常只能用于口服。然而，许多癌症患者由于其所患疾病而非常虚弱以至于口服施用药物时在患者的依从性方面存在很大问题。而提高难溶性化合物溶解度的一个比较通常的做法是制备成水溶性的前药，WO2003/097602、WO2003/097601以及WO2002/042265中公开了吡啶基氰基胍的前药。自从1903年S.Dentin首次从发酵液成功得到β-环糊精(β-CD)以来，研究人员在环糊精的制备、性质和应用等方面取得了巨大的进展，已被广泛运用于各个领域。环糊精及其衍生物在药学中的应用引起了研究人员的极大兴趣。药物环糊精包合物在提高药物的溶解度、溶出速度、生物利用度等方面日益显示出独特的性能和应用价值。美、日、中等国药典已将β-CD收载为口服辅料。
技术实现思路
本专利技术公开了含有至少一种式(I)所示化合物与环糊精、环糊精衍生物或/和其他具有增溶作用的表面活性剂形成的组合物，及其制备方法和应用，其中与吡啶环的连接是在吡啶环的3位或4位；R1表示0-4个相同或不相同的下列取代基：F、Cl、Br、NO2、OH、COOH、CF3、NR3R4、OR3、COO C1-4烃基、C1-4烃基或CN；X表示C4-20烃亚基；Y表示化学共价键、O、S、S(O)、S(O)2、NR3、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-NHC(O)-或-C(O)NH-；Q表示-C(O)OC1-6烃基、含有1～2个N原子的五元或六元芳香杂环、式(II)所示化合物或式(III)所示化合物，式(II)所示化合物与式(III)所示化合物中的虚线表示化学键的连接位置，式(III)所示化合物中R1的定义与式(I)所示化合物中R1的定义相同，R2表示0～5个相同或不同的下列取代基：F、Cl、Br、NO2、OH、COOH、CF3、NR3R4、OR3、COO C1-4烃基、C1-4烃基、SC1-4烃基、S(O)C1-4烃基、S(O)2C1-4烃基或CN；本专利技术中所述的R3、R4如无特殊说明均分别表示H、C1-4烃基、C(O)C1-4烃基或S(O)2C1-4烃基。本专利技术中所述的C1-4烃基表示：含有1～4个碳原子的支链或直链的饱和或不饱和的一价烃基，可以被0～3个下列基团取代：OH、F、Cl、NO2、CN、SH、NHC(O)NH2、OR3、SR3、COOH、C(O)NR3R4、NR3R4、苯基或取代苯基。其中取代苯基是指含有1～4个相同或不同的下列基团的苯基：OH、F、Cl、NO2、CN、SH、NHC(O)NH2、OR3、SR3、R3、COOH、C(O)NR3R4或NR3R4。本专利技术中所述的C1-6烃基表示：含有1～6个碳原子的支链或直链的饱和或不饱和的一价烃基，可以被0～3个下列基团取代：OH、F、Cl、NO2、CN、SH、NHC(O)NH2、OR3、SR3、COOH、C(O)NR3R4、NR3R4、苯基或取代苯基。其中取代苯基是指含有1～4个相同或不同的下列基团的苯基：OH、F、Cl、NO2、CN、SH、NHC(O)NH2、OR3、SR3、R3、COOH、C(O)NR3R4或NR3R4。本专利技术中所述的C4-20烃亚基表示：含有4～20个碳原子支链或直链的饱和或不饱和的二价烃基，可以被0～6个相同或不同的下列基团取代：OH、F、Cl、NO2、CN、SH、NHC(O)NH2、OR3、SR3、COOH、C(O)NR3R4、NR3R4、苯基或取代苯基。其中取代苯基是指含有1～4个相同或不同的下列基团的苯基：OH、F、Cl、NO2、CN、SH、NHC(O)NH2、OR3、SR3、R3、COOH、C(O)NR3R4或NR3R4。本专利技术中所述的含有1～2个N原子的五元或六元芳香杂环表示：吡咯基、吡啶基或嘧啶基，且可以被0～4个相同或不同的下列基团取代：OH、F、Cl、NO2、CN、SH、NHC(O)NH2、OR3、SR3、COOH、C(O)NR3R4或NR3R4。本专利技术提供的式(I)所示化合物的组合物大大提高了式(I)所示化合物在水性溶液中的溶解度，为式(I)所示化合物的临床应用提供了更多的选择。本专利技术中所述的含有至少一种式(I)所示化合物的组合物，其中的式(I)所示化合物是指式(I)所示化合物、式(I)所示化合物药学上可接受的盐、式(I)所示化合物的溶剂化物、式本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)所示化合物、式(I)所示化合物药学上可接受的盐、与环糊精衍生物形成的组合物，其中所述式(I)所示化合物选自下列化合物：N‑氰基‑N’‑(6‑(对氯苯氧基)己基)‑N”‑(4‑吡啶基)胍，N‑氰基‑N’‑(6‑(邻氯苯氧基)己基)‑N”‑(4‑吡啶基)胍，N‑氰基‑N’‑(6‑(邻甲氧基苯氧基)己基)‑N”‑(4‑吡啶基)胍，1，12‑双(N’‑氰基‑N”‑4‑吡啶基胍基)十二烷，N‑(12‑(叔丁氧羰基氨基)十二烷基)‑N’‑氰基‑N”‑(4‑吡啶基)胍，N‑氰基‑N’‑(6‑(2‑氯‑4‑氟苯基)氧基)己基)‑N”‑(4‑吡啶基)胍，N‑氰基‑N’‑(6‑((2，6‑二氯苯基)氧基)己基)‑N”‑(4‑吡啶基)胍，N‑氰基‑N’‑(6‑(邻三氟甲氧基苯基)氧基)己基)‑N”‑(4‑吡啶基)胍，N‑氰基‑N’‑(7‑(邻氯苯氧基)庚基)‑N”‑(4‑吡啶基)胍，N‑氰基‑N’‑(5‑((2，4，6‑三氯苯基)氧基)戊基)‑N”‑(4‑吡啶基)胍，和N‑氰基‑N’‑(6‑((2，4，6‑三氯苯基)氧基)己基)‑N”‑(4‑吡啶基)胍；以及所述环糊精衍生物选自：羟丙基‑β‑CD和磺基丁基醚‑β‑CD。...

【技术特征摘要】
2009.02.06 CN 20091006782011.式(I)所示化合物、式(I)所示化合物药学上可接受的盐、与环糊精衍生物形成的
组合物，
其中
所述式(I)所示化合物选自下列化合物：
N-氰基-N’-(6-(对氯苯氧基)己基)-N”-(4-吡啶基)胍，
N-氰基-N’-(6-(邻氯苯氧基)己基)-N”-(4-吡啶基)胍，
N-氰基-N’-(6-(邻甲氧基苯氧基)己基)-N”-(4-吡啶基)胍，
1，12-双(N’-氰基-N”-4-吡啶基胍基)十二烷，
N-(12-(叔丁氧羰基氨基)十二烷基)-N’-氰基-N”-(4-吡啶基)胍，
N-氰基-N’-(6-(2-氯-4-氟苯基)氧基)己基)-N”-(4-吡啶基)胍，
N-氰基-N’-(6-((2，6-二氯苯基)氧基)己基)-N”-(4-吡啶基)胍，
N-氰基-N’-(6-(邻三氟甲氧基苯基)氧基)己基)-N”-(4-吡啶基)胍，
N-氰基-N’-(7-(邻氯苯氧基)庚基)-N”-(4-吡啶基)胍，
N-氰基-N’-(5-((2，4，6-三氯苯基)氧基)戊基)-N”-(4-吡啶基)胍，和
N-氰基-N’-(6-((2，4，6-三氯苯基)氧基)己基)-N”-(4-吡啶基)胍；以及
所述环糊精衍生物选自：羟丙基-β-CD和磺基丁基醚-β-CD。
2.权利要求1的组合物，其特征在于所述的组合物为：
1)N-氰基-N’-(6-(对氯苯氧基)己基)-N”-4-吡啶基胍或其药学上可接受的盐与羟丙基-β-CD
形成的组合物，
2)N-氰基-N’-(6-(对氯苯氧基)己基)-N”-4-吡啶基胍或其药学上可接受的盐与磺基丁基醚
-β-CD形成的组合物，
3)N-氰基-N’-(6-(邻氯苯氧基)己基)-N”-4-吡啶基胍或其药学上可接受的盐与羟丙基-β-CD
形成的组合物，
4)N-氰基-N’-(6-(邻氯苯氧基)己基)-N”-4-吡啶基胍或其药学上可接受的盐与磺基丁基醚
-β-CD形成的组合物，
5)N-氰基-N’-(6-(邻甲氧基苯氧基)己基)-N”-4-吡啶基胍或其药学上可接受的盐与羟丙基
-β-CD形成的组合物，
6)N-氰基-N’-(6-(邻甲氧基苯氧基)己基)-N”-4-吡啶基胍或其药学上可接受的盐与磺基丁
基醚-β-CD形成的组合物，
7)1，12-双(N’-氰基-N”-4-吡啶基胍基)十二烷或其药学上可接受的盐与羟丙基-β-CD形成的
组合物，
8)1，12-双(N’-氰基-N”-4-吡啶基胍基)十二烷或其药学上可接受的盐与磺基丁基醚-β-CD形
成的组合物，
9)N-(12-(叔丁氧羰基氨基)十二烷基)-N’-氰基-N”-(4-吡啶基)胍或其药学上可接受的盐与羟
丙基-β-CD形成的组合物，
10)N-(12-(叔丁氧羰基氨基)十二烷基)-N’-氰基-N”-(4-吡啶基)胍或其药学上可接受的盐与
磺基丁基醚-β-CD形成的组合物，
11)N-氰基-N’-(6-(2-氯-4-氟苯基)氧基)己基)-N”-(4-吡啶基)胍或其药学上可接受的盐与羟
丙基-β-CD形成的组合物，
12)N-氰基-N’-(6-(2-氯-4-氟苯基)氧基)己基)-N”-(4-吡啶基)胍或其药学上可接受的盐与磺
基丁基醚-β-CD形成的组合物，
13)N-氰基-N’-(6-((2，6-二氯苯基)氧基)己基)-N”-(4-吡啶基)胍或其药学上可接受的盐与羟
丙基-β-CD形成的组合物，
14...

【专利技术属性】
技术研发人员：张和胜，陈英伟，霍爱红，
申请(专利权)人：天津和美生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：天津;12