灯盏乙素纳米混悬液及其制备方法技术

本发明专利技术属于药物制剂技术领域，涉及一种灯盏乙素纳米混悬液及制备方法。该纳米混悬液由稳定剂和灯盏乙素按重量比为1:1~10:1组成。其制备方法是将灯盏乙素溶于碱性溶液中，然后加入到含有稳定剂的酸性溶液中，由于灯盏乙素在酸溶液与碱溶液中溶解度差异，从而使灯盏乙素过饱和，析出结晶，再经高压微射流均质机均质得灯盏乙素纳米混悬液，粒径在100nm~500nm范围内，多分散指数为0.1~0.5。本发明专利技术显著的优点是该纳米混悬液提高灯盏乙素溶解度，增加其口服生物利用度。灯盏乙素纳米混悬液可通过冷冻干燥或喷雾干燥进行固化，应用于片剂、胶囊、颗粒剂和口服混悬液等剂型。本发明专利技术制备工艺简单，便于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物制剂
，具体是一种。
技术介绍
灯盏乙素是灯盏花素的主要有效成分，化学名为4’，5，6_三羟基黄酮-7-0-β-D-葡萄糖醛酸苷。临床上主要用于治疗脑血栓、脑梗塞、中风后瘫痪、冠心病等疾病。由于灯盏乙素几乎不溶水，口服吸收差，生物利用度低，所以大大限制了其在临床上的应用。目前临床上用的灯盏花素制剂主要有片剂 、粉针剂、注射剂等。普通片剂口服生物利用度低，普通注射液和粉针剂注射给药半衰期短，体内消除迅速。为提高灯盏乙素的溶解度和生物利用度，制剂工作者通过许多方法来解决这一问题，有专利将灯盏花素制成环糊精包合物(公开号CN 1739537Α)、注射乳剂(公开号CN1875981Α)、脂质体(公开号CN 1444948Α)、滴丸(公开号CN1408392A)、纳米注射制剂(公开号CN 1879645Α)、白蛋白纳米粒(公开号CN102415999A)等。以上专利所涉及的方法在一定的程度上改善了灯盏乙素的溶解度和生物利用度，但是效果仍然不令人满意。灯盏乙素纳米混悬液既能提高其溶解度又能提高其生物利用度。灯盏乙素纳米混悬液由灯盏乙素纳米粒子组成。不同于其他纳米制剂，灯盏乙素纳米混悬液不含载体材料，只含有少量稳定剂维持纳米尺度的灯盏乙素粒子在水溶液中的稳定，载药量高，可减少给药体积，提高溶出速度，具有肠黏附性，可延长其在肠道内的滞留时间，提高其生物利用度。目前尚未有报道制备灯盏乙素纳米混悬液。纳米混悬液的制备方法主要有高压均质法、沉淀法、媒介研磨法、乳化法等。媒介研磨法和乳化法会有有机溶剂残留；沉淀法制备的纳米混悬液粒径不均匀，多分散指数较大；高压均质法须预先将药物粉末化处理。沉淀法可作为高压均质前的处理步骤，结合高压均质法制备纳米混悬液，其粒径分布范围窄，从而得到理想的纳米混悬液。纳米混悬液可直接制成口服混悬液，也可通过冷冻干燥或喷雾干燥进行干燥固化，应用于制备片剂、胶囊、颗粒剂。
技术实现思路
本专利技术的目的是为了公开一种和应用，所制得的灯盏乙素纳米混悬液能提高其溶解度和生物利用度。为实现上述目的，本专利技术采用以下技术方案。一种灯盏乙素纳米混悬液，包括有灯盏乙素和稳定剂，所述所述稳定剂与灯盏乙素重量比为1:广10:1，所述稳定剂为羟丙基甲基纤维素Κ100、聚乙烯吡咯烷酮K30、羧甲基淀粉钠、泊洛沙姆188、泊洛沙姆F127、吐温80、聚乙二醇400、Cremophor RH40 (聚氧乙烯氢化蓖麻油40)、Cremophor EL (聚氧乙烯醚(35)蓖麻油)、Labrasol (辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯)、Gelucire 44/14(月桂酸聚乙二醇甘油酯)、Gelucire 50/13 (硬脂酸聚乙二醇甘油酯)中的一种或一种以上的混合物。灯盏乙素纳米混悬液的粒径为100nnT500nm，多分散指数为O. Γο. 5。本专利技术的另一目的是提供上述的灯盏乙素纳米混悬液的制备方法。实现上述目的的技术方案如下一种上述灯盏乙素纳米混悬液的制备方法，包括以下步骤(I)将灯盏乙素溶解在pH值为pH6、H8的碱性溶液中，作为良溶剂；所述碱性溶液为氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、磷酸盐缓冲液中的一种；(2)将稳定剂溶解在pH值为ρΗΓρΗ3的酸性溶液中，作为不良溶剂；所述酸性溶液为盐酸水溶液、磷酸水溶液、乙酸水溶液中的一种； (3)将溶有灯盖乙素的良溶剂以O. 5mL/minl0mL/min加入不良溶剂中，搅拌分散，搅拌分散的方法采用高剪切混合乳化机搅拌或机械搅拌或磁力搅拌，控制搅拌速度在100r/min 1000r/min,加入完毕后，继续搅拌30min 3h,形成预纳米混悬液；(4)将预纳米混悬液置于高压微射流均质机中，控制压力在500bar 1500bar,循环次数2次 15次，制得纳米混悬液。本专利技术在采用高压微射流均质机制备灯盏乙素纳米混悬液之前，对灯盏乙素原料药进行前处理的原理是将灯盏乙素溶解在pH6、H8碱性溶液作为良溶剂，含有稳定剂的ρΗΓρΗ3酸性溶液作为不良溶剂，然后将溶有灯盏乙素的良溶剂加入到不良溶剂中，利用灯盏乙素在良溶剂与不良溶剂中的溶解度差异，形成过饱和溶液，导致灯盏乙素析出结晶，而在稳定剂的作用下控制灯盏乙素结晶的粒径在纳米尺寸。采用高压微射流技术制备纳米混悬液主要通过调节压力和次数来控制药物的粒径。随着均质压力和次数的增加，药物的粒径明显减少和粒径分布更加均匀。控制压力在500bar 1500bar,循环次数2次 15次,制备的灯盖乙素纳米混悬液粒径在100ηπΓ500ηηι范围内，多分散指数为O. Γ0.5。本专利技术所述的灯盏乙素纳米混悬液可以提高灯盏乙素溶解度，改善口服生利用度。灯盏乙素纳米混悬液可直接制成口服混悬液，也可通过冷冻干燥或喷雾干燥进行固化，用于多种制剂形式如片剂、胶囊、颗粒剂等。具体实施例方式以下通过实施例形式的具体实施方式在对本专利技术的上述内容作进一步的详细说明，但不应就此理解为本专利技术上述主题的范围仅限于以下的实例。实施例1 :本实施例所述的灯盏乙素纳米混悬液中，稳定剂为1. 4g，其中，包括O. Sg泊洛沙姆188和O. 6g Cremophor EL ;灯盖乙素(纯度为90% (w/w)以上)为O. 3g,稳定剂灯盖乙素为4. 7:1。本实施例所述的灯盏乙素纳米混悬液的制备方法如下，(I)称取O. 3g灯盏乙素，溶解在IOOmL磷酸盐缓冲液(pH7. 4)中作为良溶剂；(2)取 O. 8g 泊洛沙姆 188、0· 6g Cremophor EL 溶解在 IOOmL 憐酸水溶液(ρΗ2· O)中作为不良溶剂。(3)将良溶剂以O. 5mL/min的滴速滴入不良溶剂中，高剪切混合乳化机搅拌分散，控制搅拌速度在100r/min，滴毕，继续搅拌lh，形成预纳米混悬液；(4)将预纳米混悬液置于高压微射流均质机中，控制压力在800bar，循环15次，制得纳米混悬液。用激光粒度仪检测，平均粒径为271. 3nm，多分散指数为O. 2。实施例2 本实施例所述的灯盏乙素纳米混悬液中，稳定剂为lg，包括O. 4g聚乙二醇400和O.6g Labrasol ;灯盖乙素为O.1g,稳定剂:灯盖乙素为10:1。本实施例所述的灯盏乙素纳米混悬液的制备方法如下(I)称取O.1g灯盏乙素溶解在IOOmL氢氧化钠溶液(pH6. 8)中作为良溶剂； (2)取O. 4g聚乙二醇400、0· 6g Labrasol溶解在IOOmL盐酸水溶液(ρΗ2· O)中作为不良溶剂；(3)将良溶剂以5mL/min的滴速滴入不良溶剂中，机械搅拌分散，控制搅拌速度在500r/min,滴毕,继续搅拌30分钟,形成预纳米混悬液；(4)将预纳米混悬液置于高压微射流均质机中，控制压力在1500bar，循环5次，制得纳米混悬液。用激光粒度仪检测，平均粒径为161. 4nm，多分散指数为O. 452。实施例3 本实施例所述的灯盏乙素纳米混悬液中，稳定剂为1. 5g，包括O. 5g羟丙基甲基纤维素KlOO和IgCremophor RH40 ;灯盖乙素为O. 2g,稳定剂灯盖乙素为7. 5:1。本实施例所述的灯盏乙素纳米混悬液的制备方法如下(I)称取O. 2g灯盏乙素溶解在IOOmL氢氧化钾溶液(pH7. 5)中作为良溶剂本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种灯盏乙素纳米混悬液，其特征在于，包括有灯盏乙素和稳定剂，所述所述稳定剂与灯盏乙素重量比为1:1~10:1，所述稳定剂为羟丙基甲基纤维素K100、聚乙烯吡咯烷酮K30、羧甲基淀粉钠、泊洛沙姆188、泊洛沙姆F127、吐温80、聚乙二醇400、Cremophor?RH40、Cremophor?EL、Labrasol、Gelucire44/14、Gelucire?50/13中的一种或一种以上的混合物。

【技术特征摘要】
1.一种灯盏乙素纳米混悬液，其特征在于，包括有灯盏乙素和稳定剂，所述所述稳定剂与灯盏乙素重量比为1:广10:1，所述稳定剂为羟丙基甲基纤维素K100、聚乙烯吡咯烷酮K30、羧甲基淀粉钠、泊洛沙姆188、泊洛沙姆F127、吐温80、聚乙二醇400、Cremophor RH40、Cremophor EL、Labrasol、Gelucire44/14、Gelucire 50/13 中的一种或一种以上的混合物。2.根据权利要求1所述的灯盏乙素纳米混悬液，其特征在于，所述稳定剂为聚乙二醇400和Labrasol的混合物；或所述稳定剂为吐温80和聚乙烯吡咯烷酮K30的混合物。3.根据权利要求1或2所述的灯盏乙素纳米混悬液，其特征在于，灯盏乙素纳米混悬液的粒径为100nnT500nm，多分散指数为O. Γθ. 5。4.一种权利要求1-3任一项所述灯盏乙素纳米混悬液的制备方法，其特征在于，包括以下步骤 (1)将灯盏乙素溶解在ρΗ6、Η8的碱性溶液中，作为良溶剂； (2)将稳定剂溶解在ρΗΓρΗ3的酸性溶液中，作为不良溶剂； (3)将溶有灯盏乙...

【专利技术属性】
技术研发人员：易涛，汤丽华，李良，
申请(专利权)人：澳门科技大学，
类型：发明
国别省市：