本发明专利技术涉及一种去甲斑蝥素衍生物脂质微球注射液及其制备方法，该注射液包含去甲斑蝥素酰亚胺衍生物、油相、水和表面活性剂，以制剂质量计本发明专利技术的配方组成为：油相5%~30%、去甲斑蝥素酰亚胺N-烷基衍生物0.001%~1%、表面活性剂0.5%~7%、渗透压调节剂1%~5%，其余为注射用水。本发明专利技术中去甲斑蝥素通过氨基与长链饱和烷烃基连接，大大提高了其脂溶性，且其脂溶性随饱和烷烃基链长的增加而提高。该脂质微球能将大于90%的药物载入脂质核心内部和（或）界面膜，大大提高了载药量和包封率，降低了注射时血管刺激性，提高了药物和脂质微球注射液的物理化学稳定性，延长药物体内作用时间，提高了疗效并降低了毒副作用。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种去甲斑蝥素酰亚胺N-烷基衍生物的脂质微球及其制备方法，属医药
技术介绍
恶性肿瘤作为全球较大的公共卫生问题之一，极大地危害人类的健康，并将成为新世纪人类的第一杀手。从世界范围内看2000年全球新发癌症病例1010万，死亡620万， 现癌症病例2240万，2008年，癌症发病人数和死亡人数分别上升到756万，估计到2015年将有1500万新发病例。同时恶性肿瘤已不再是发达工业国家的严重疾病，发展中国家面临着更大的疾病负担。我国作为一个发展中的大国，由于工业化，城镇化和人口老龄化问题的存在，恶性肿瘤面临的形势也愈发严峻。因此，抗肿瘤药物的研发成为了药学工作者研究的重点。但是，由于大多数抗肿瘤药物的不良反应严重，治疗过程中，患者的身心遭受了极大的伤害，因此，在考虑提高药物药效的同时，降低药物的刺激性、毒性和不良反应，提高患者用药的顺应性及生存质量成为了研究的重中之重。去甲斑蝥素(norcantharidin，NCTD)是斑蝥素的合成衍生物，是由我国首先开发的治疗肝癌的新药，与斑蝥素相比，不仅显著提高了抗癌效果，而且也大大降低了肾毒性和对泌尿系统的强烈刺激性。其在治疗肿瘤方面有其独特的优势，包括升高白细胞，调节免疫且不产生骨髓抑制，是治疗肝癌、食管癌、胃癌和贲门癌等多种消化道癌症的首选辅助药物，其中以原发性肝癌为主，手术以及放化疗前后均可使用。临床用药显示，对肝癌患者，去甲斑蝥素的使用可使生存期延长，AFP下降，瘤体及肿大的肝脏回缩、质地变软，能减轻肝区疼痛及腹水；对于食管癌、胃癌、贲门癌患者，可见癌灶稳定或缩小，疼痛及梗阻缓解，进食改善。去甲斑蝥素还可以改善肝功能，同时也是是肝炎、肝硬化及乙肝病毒携带者的治疗用药。这些优势使去甲斑蝥素有着很好的应用前景。临床上使用的去甲斑蝥素主要以片剂和注射剂为主。但是，去甲斑蝥素在临床应用上有着一定的限制。第一，去甲斑蝥素虽然很大程度上减小了斑蝥素的毒性，但是并未完全消除，仍然具有一定程度的泌尿系统毒性，动物实验显示，用药剂量到达一定程度时，肾脏和肝脏出现病理变化，临床使用时部分患者在静脉给药每日超过20mg或者口服每日超过30mg时即出现不良反应，口服的不良反应主要表现为恶心、呕吐、头晕等症状。因而，临床最大应用剂量上存在着严格限制，这也严重阻碍了药物疗效的发挥。第二，以3H-去甲斑蝥素片给小鼠灌胃研究显示，去甲斑蝥素吸收后较快分布于各组织，给药后15分钟在肝脏，癌组织达高峰浓度，6小时后浓度显著下降，24小时内大部分经肾排泄，体内较少积蓄，此研究结果显示去甲斑蝥素在体内消除速度较快，使患者用药的顺应性降低。另外，体内分布结果显示，小鼠灌胃去甲斑蝥酸钠溶液后，AUCVt值由大到小依次为小肠、胃、子宫、肾、睾丸、肝、心、脑，提示去甲斑蝥素经口服后在体内分布广泛， 且在肝脏组织中分布少且消除速度快，此种特性不仅降低了药效，且增加了对其他脏器的毒性。第三，现临床上应用的去甲斑蝥素注射液多为钠盐(5π^·πι Λ 2ml)的pH约9.0，远大于血液pH值(7. 35^7. 45)，因此对血管壁刺激较大，易引起化学性静脉炎；由于药物本身也具有较强的刺激性，亦可引起血管痉挛，血液减少，相对局部去甲斑蝥酸钠的浓度增大， 加重静脉炎，若输液速度远大于血液流速，则静脉炎的发生率明显增高。主要不良反应表现为易引起静脉炎症，静脉部红、肿、热、痛，沿静脉走行长条发红，如有渗出则红肿成块状，运动受限，经热敷理疗处理好转治愈。因此，在临床用于外周浅静脉输液时，发生浅静脉炎的比例相当高，有的病人拒绝用该药治疗，影响药物在临床上正常使用。鉴于上述特性，为了使去甲斑蝥素发挥更好的发挥疗效，能够充分发挥去甲斑蝥素作用的高效、低毒、低刺激性的衍生物及新剂型的开发无疑具有十分重要的意义。静脉注射脂肪乳剂作为抗肿瘤药物的载体，近来得到广泛的应用。其特殊的理化特性和低毒性决定了其可以作为脂溶性药物，特别是抗癌药物、麻醉药物及抗炎药物的良好载体。与传统注射液相比较，脂肪乳剂可以降低血管刺激性，并起到靶向肿瘤组织的作用。静脉注射脂肪乳剂作为肠外能量的重要补给方式应用于临床已近半个世纪，是根据乳糜微粒的组成、结构与特点而设计，主要是由甘油三酯和磷脂组成的乳剂颗粒溶液。由于药物包裹于脂肪乳剂的脂质核心部分，该结构类似于微球，因此脂质微球(Lipid Microsphere，LM)的名称也应用而生。一般认为脂质微球是通过将药物溶于脂肪油中，并经磷脂乳化分散于水相后制成，是一种以脂肪油为软基质而被磷脂膜包封的微粒分散体系， 作为药物载体具有许多物理化学及生物学上的优点I.是脂溶性药物的良好载体。临床不少药物水溶性差，必须依靠有机溶剂才能发挥作用，而有机溶剂本身具有一定的毒性，还可能干扰药物效果。2.可有效增加药物的稳定性。含药脂质微球中，有相当一部分药物分布在油相或者油水界面膜中，避免了药物直接与水接触。对于易水解或对PH变化敏感的药物，这种隔离起到了增加稳定性的作用。3.药物部分包裹于油相或界面膜中，避免了与体液的直接接触，因此降低了药物自身可能产生的局部及血管刺激性。另外，药物在体内是由油相中缓慢释放，可避免药物在注射时由于初期浓度过高引起的不良反应。4.粒径在200nm左右的小微粒能被网状内皮系统的吞噬细胞所吞噬而滞留在网状内皮系统(如肝脏、肺)中，具有被动靶向性，这种特点对于抗肿瘤药物提高药效、降低毒副作用尤为重要。5.作为抗肿瘤药物的载体时，可以起到靶向肿瘤组织的作用。对肿瘤组织的靶向作用与这些病变部位的组织结构改变有关。这是由于在癌细胞生长部位，病变引起毛细血管的通透性增加，脂质微球较易通过病变部位的毛细血管壁并渗透至肿瘤组织中，而正常组织的毛细血管通透性很小，不允许脂质微球颗粒通过，从而降低药物在正常组织的分布。 同时，由于实体瘤组织的结构完整性差，淋巴回流缺失，使脂质微球滞留在肿瘤组织中，可大大减少药物对正常组织的毒性。Takahashi等人的有关文献报道用莱博霉素试制成LM，并用注射液作为对照，以荷瘤大鼠作试验，进行静脉，然后分别测定肿瘤大小和肿瘤中药物浓度，结果显示LM组的肿瘤缩小50%以上，给药后10小时仍可检出药物；而注射液的肿瘤无明显缩小，30分钟到 I小时后已检测不出药物，以上表明了 LM具有选择性分布并释放缓慢的特点，尤其对于肝脏，淋巴组织系统疾病和癌症化疗都是较好的载体剂型。而去甲斑蝥素略溶于水，在油中溶解度很低，其水解形成的钠盐亦是仅在少数有机溶剂(如丙酮、乙酸乙酯)及热水中溶解，在冷水及油中的溶解度极低。这造成了将去甲斑蝥素或其钠盐制备成LM有一定的难度，研究表明去甲斑蝥素钠脂质微球存在包封率不高， 载药量低，且灭菌和贮存过程中易渗漏的问题。
技术实现思路
专利技术目的本专利技术提供，其目的在于解决去甲斑蝥素载药量低，且灭菌和贮存过程中易渗漏的问题，降低其毒性并提闻其疗效。技术方案一种含有去甲斑蝥素酰亚胺N-烷基衍生物的脂质微球注射液，其特征在于该注射液包含有以下成分去甲斑蝥素酰亚胺N-烷基衍生物、脂溶性介质、水和表面活性剂，以制剂质量计，配方组成为油相5% 30%，以去甲斑蝥素计的去甲斑蝥素酰亚胺N-烷基衍生物O. 0019Γ5%，表面活性剂O. 5°/Γ7%本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种去甲斑蝥素衍生物脂质微球注射液，其特征在于：该注射液包含有以下成分：去甲斑蝥素酰亚胺N?烷基衍生物、脂溶性介质、水和表面活性剂，以制剂质量计，配方组成为：油相5%~30%，以去甲斑蝥素计的去甲斑蝥素酰亚胺N?烷基衍生物0.001%~5%，表面活性剂0.5%~7%，渗透压调节剂1%~5%，其余为注射用水。
【技术特征摘要】
1.一种去甲斑蝥素衍生物脂质微球注射液，其特征在于该注射液包含有以下成分 去甲斑蝥素酰亚胺N-烷基衍生物、脂溶性介质、水和表面活性剂，以制剂质量计，配方组成为油相5% 30%，以去甲斑蝥素计的去甲斑蝥素酰亚胺N-烷基衍生物O. 0019Γ5%，表面活性剂O. 5°/Γ7%，渗透压调节剂1% 5%，其余为注射用水。2.根据权利要求I所述的含有去甲斑蝥素酰亚胺N-烷基衍生物的脂质微球注射液，其特征在于所述注射液中去甲斑蝥素酰亚胺N-烷基衍生物结构通式为I的化合物；3.根据权利要求I所述的含有去甲斑蝥素酰亚胺N-烷基衍生物的脂质微球注射液，其特征在于所述注射液中渗透压调节剂选自甘油、山梨醇、甘露醇、葡萄糖中的一种或多种混合物。4.根据权利要求I所述的含有去甲斑蝥素酰亚胺N-烷基衍生物的脂质微球注射液，其特征在于油相选自矿物油、植物油、动物油、精油和合成油中的一种或多种混合物；表面活性剂选自磷脂，吐温，司盘，普郎尼克，油酸钠、油酸、胆酸、去氧胆酸中的一种或多种混合物。5.根据权利要求I或4所述的含有去甲斑蝥素酰亚胺N-烷基衍生物的脂质微球注射液，其特征在于所述的油相选自大豆油、红花油、玉米油、中链脂肪酸甘油三酯、薏米仁油、 棕榈油、葵花籽油、沙棘籽油、当归油、花椒油、大蒜油、莪术油或)11穹油中的一种或多种混合物。6.根据权利要求4所述的含有去甲斑蝥素酰亚胺N-烷基衍生物的脂质微球注射液，其特征在于所述的吐温选自吐温20、吐温40、吐温60、吐温80、吐温85中的一种；所述的普郎尼克是普郎尼克F68 ;所述的磷脂选自豆磷脂、卵磷脂或者为两者混合物。7.根据权利要求I所述的含有去甲斑蝥素酰亚胺N-烷基衍生物的脂质微球注射液，其特征在于制剂中含有金属螯合剂、抗氧剂、缓冲盐、P...
【专利技术属性】
技术研发人员：唐星，蔡翠芳，牛砚涛，张宇，
申请(专利权)人：辽宁正鑫药物研究有限公司，
类型：发明
国别省市：
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