去甲斑蝥素单酯盐衍生物及其抗肿瘤应用制造技术

本发明专利技术提供了一种去甲斑蝥素单酯盐衍生物，其结构式如式4所示，其中，R选自C1-C3的烷基或苄基；M选自正一价或正二价阳离子。活性测试证明，本发明专利技术设计并合成得到的去甲斑蝥素单酯盐衍生物4对于肝癌、胃癌、结肠癌及结肠癌四种肿瘤具有良好的抑制活性，可望应用于制备上述四种抗肿瘤药物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于新药设计与合成领域，具体涉及一类新型去甲斑蝥素单酯盐衍生物及其抗肿瘤应用。
技术介绍
斑蝥，也写作斑蟊，俗称班苗、西班牙苍蝇等，在我国现存最早的中药学专著《本草纲目》、《神农本草经》等中都曾有记载。斑蝥是芫菁科昆虫南方大斑蟊或黄黑小斑蟊的干燥体，属鞘翅目芫菁科昆虫，是我国最早发现的具有抗癌作用的药材之一。斑蝥性辛，热，具有很强的肾毒性，同时具有破血逐瘀、去除淤积，消肿以及攻毒蚀疮的功效，临床常用于恶疮，顽癣，狂犬病及癌症肿痛等的治疗。而后的研究表明，斑蝥的体内含有一种倍半萜类衍生物，称之为斑蝥素(cantharidin，C10H12O4)，具有较高的抗癌活性，具有非常高的药用价值。斑蝥素为无色结晶，不溶于冷水，微溶于热水，溶于丙酮和氯仿。斑蝥素主要存在于多种昆虫中，能使人体皮肤起疱，斑蝥素及其衍生物抗肿瘤的机制主要是抑制蛋白质与酸的合成，增强机体对肿瘤细胞的杀伤力而达到治疗目的。斑蝥素及其类似物对肝癌，卵巢癌，食道癌等有良好的疗效，它是通过改变蛋白质的活性，抗肿瘤侵袭转移，引起细胞周期阻滞，抑制肿瘤生长，从而使得其死亡。其抗肿瘤的机制为通过减少癌细胞对氨基酸的摄取，抑制蛋白质的合成，刺激淋巴细胞、巨噬细胞、多形核细胞产生白细胞介素，从而提高机体免疫力，同时杀伤肿瘤细胞而达到治疗目的，与其他的抗肿瘤药物相比，斑蝥素及其衍生物有许多优点：其在抑制肿瘤的同时，不仅没有免疫抑制的副作用，还能提升机体白细胞等。但斑蝥素对泌尿系统和肠胃系统有较大的毒副作用，斑蝥素既是抗肿瘤的活性成分，同时也是毒性的主要成分。对其进行恰当的结构修饰，会在保留其抗肿瘤活性的基础上，大大减低对机体的毒副作用，以去甲斑蝥素衍生物的合成为例。去甲斑蝥素不但保留了其较强的抗肿瘤活性和升高白细胞的作用，还消除了其对泌尿系统的副作用，后来，以去甲斑蝥素为先导化合物进行结构改造成为了研究的热点。这种优势在抗肿瘤药物中还是少见的，所以引起了广泛的关注，陆续合成了许多减少其毒副作用但同时又保留其活性的同类药物，开发更新高效低毒的衍生物是一个很好的研究方向。对斑蝥素进行结构修饰后用于治疗癌症的衍生物近年来陆续的出现，并开始运用于临床治疗。如去甲斑蝥素，它比斑蝥素少了两个甲基，其毒性明显减低，而治疗作用却优于斑蟊素。目前，斑蝥素和去甲斑蝥素都已经应用在临床中，这两个药物都各具有临床特点，但不足之处是：这两个药物的水溶性都较差，生物利用度不高。从化学结构中看出，斑蝥素和去甲斑蝥素的结构中均包含了分子内酸酐结构。而斑蝥酸即斑蝥素化合物的酸酐水解后得到的二元羧酸化合物；斑蝥酸还未被开发成为药物，仅仅是报道了其结构式。此外，临床上还研究了斑蝥素钠，去甲斑蝥素钠，甲基斑蝥胺等，这些结构改造均将斑蝥素及去甲斑蝥素的内酸酐环打开，以开环方式存在，从化学结构上看；对应的开环化合物其相应的溶解度较大，其体内生物利用度也高。对斑蝥素的结构进行修饰，寻找高效低毒的斑蝥素抗肿瘤药物，具有重要的工业应用价值和广泛的市场前景。申请号为ZL201410163619.4、ZL201410163711.0、ZL201410163705.5的中国专利公开了制备去甲基斑蝥素酸盐的方法，迄今，尚未有报道设计并合成开环的去甲斑蝥素单酯盐衍生物结构及合成方法。
技术实现思路
为解决现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种新型去甲斑蝥素单酯盐衍生物、其合成方法及其抗肿瘤应用。为了实现上述目标，本专利技术采用如下的技术方案：一方面，本专利技术提供了一种新型的去甲斑蝥素单酯盐衍生物，其结构式如式4所示，其中，R选自C1-C3的烷基或苄基等；M选自正一价或二价阳离子。本专利技术的常规技术人员清楚，在羧酸与金属氢氧化物MOH的酸碱成盐反应后，得到相应羧酸盐的结构中，羧酸酸根离子与金属阳离子的正负电荷需要配平。因此，非常清楚，当M为正一价阳离子及正二价阳离子时，金属氢氧化物的结构分别为MOH或M(OH)2，而当M为正一价阳离子及正二价阳离子时，在本专利技术的式4所示的去甲斑蝥素单酯盐衍生物结构中，所述去甲斑蝥素单酯盐衍生物具有以下的相应的结构：优选的，结构式如式4所示的去甲斑蝥素单酯盐衍生物，R选自甲基、乙基、丙基或苄基等，M选自钠Na、钾K、镁Mg或钡Ba离子等。更优选的，结构式如式4所示的去甲斑蝥素单酯盐衍生物，包括但不限于，以下结构式：另一方面，本专利技术提供了如上所述的去甲斑蝥素单酯盐衍生物4的合成方法，包括以下步骤：去甲斑蝥素单酯单酸3与相应的金属氢氧化物[MOH或M(OH)2]反应得到；合成路线为：上述合成路线中，式3所示化合物结构中相应R基团的选取，以及金属氢氧化物MOH中的M选取与上述相同式4相应的基团选取一致。优选的，上述本专利技术提供的新型去甲斑蝥素单酯盐衍生物中，其结构式中，R选自甲基或乙基。优选的，上述本专利技术提供的新型去甲斑蝥素单酯盐衍生物中，其结构式中，M选自M选自钠Na、钾K、镁Mg或钡Ba离子；更优选的，M选自M选自钠、钾或镁Mg离子。上述合成路线一中，化合物3的制备采用以下的合成方法，包括以下步骤：1)、顺丁烯二酸酐与呋喃经环合加成反应得到5-烯去甲斑蝥素1，2)、5-烯去甲斑蝥素1在有机溶剂中在催化剂存在下加氢还原得到去甲斑蝥素2，3)、去甲斑蝥素2与相应的醇(ROH)反应得到去甲斑蝥素单酸单酯衍生物3；合成路线为：上述合成路线二中，所述步骤1)的催化剂选自Pd/C，Pd(OH)2/C，Pt/C或Raney Ni等氢化催化剂；所述步骤1)的催化剂优选Pd/C或Pd(OH)2/C。上述合成路线二中，所述步骤2)的醇ROH选自选自C1-C3的烷基或苄基；更优选为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、苄醇。在上述合成路线二中，有机溶剂可以依据反应对温度、溶剂极性的需求，从N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氢呋喃或乙醚中选择。例如，所述步骤2)的采用的反应溶剂为醚类溶剂、卤代烃或醇类溶剂，例如：乙醚、丙醚、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、甲醇或乙醇等。所述步骤3)中采用的反应溶剂可以为相应的醇溶剂或者是卤代烃溶剂，例如：二氯甲烷、氯仿等。活性测试证明，本专利技术设计并合成得到的去甲斑蝥素单酯盐衍生物4对肝癌、胃癌、结肠癌及胰腺癌四种肿瘤细胞具有良好的抑制活性。因此，本专利技术的第三方面提供了去甲斑蝥素单酯盐衍生物4用于制备抗肝癌、胃癌、结肠癌及胰腺癌四种肿瘤的药物中的用途。术语本文中的缩写具有以下含义：小时缩写为h，分钟缩写为min；四氢呋喃缩写为THF，N,N-二甲基甲酰胺缩写为DMF、二甲基亚砜缩写为DMSO；在合成实施例中M代表mol/L。具体实施方式以下将通过具体实施例进一步阐述本专利技术，但并不用于限制本专利技术的保护范围。在不脱离本专利技术构思的前提下，本领域技术人员可在权利要求范围内对制备方法和使用仪器作出改进，这些改进也应视为本专利技术的保护范围。因此，本专利技术专利的保护范围应以所附权利要求为准。本专利技术中使用的呋喃，顺丁烯二酸酐，呋喃，四氢呋喃，二氯甲烷等反应试剂及有机溶剂均来自上海国药集团。除特别说明外，所用试剂均为化学纯。合成路线为：上述合成路线的各步骤反应，可以用色谱法、液质连用谱来监控反应进程。色谱法中，可适用薄层色谱TLC还可用气相色谱法或液相色谱法如HPLC代替等。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种去甲斑蝥素单酯盐衍生物，其结构式如式4所示，其中，R选自C1‑C3的烷基或苄基；M选自正一价或正二价阳离子；当M分别选自正一价或正二价阳离子，所述的去甲斑蝥素单酯盐衍生物实质上具备以下的结构，

【技术特征摘要】
1.一种去甲斑蝥素单酯盐衍生物，其结构式如式4所示，其中，R选自C1-C3的烷基或苄基；M选自正一价或正二价阳离子；当M分别选自正一价或正二价阳离子，所述的去甲斑蝥素单酯盐衍生物实质上具备以下的结构，2.如权利要求1所述的式4所示的去甲斑蝥素单酯盐衍生物，其特征在于，R选自甲基、乙基、丙基或苄基，M选自钠Na、钾K、镁Mg或钡Ba离子。3.如权利要求2所述的式4所示的去甲斑蝥素单酯盐衍生物，其特征在于，R选自甲基、乙基或苄基等，M选自钠Na、钾K、镁...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵长阔，王先恒，贾佳，罗灿敏，
申请(专利权)人：遵义医学院，
类型：发明
国别省市：贵州;52