本发明专利技术涉及一种头孢曲松钠晶体的制备方法，得到的头孢曲松钠为同一亚型的晶体，而且该亚型的晶体在所有晶体中水溶液的澄清度最好、过敏反应发生率最低，安全性最高。本发明专利技术制备方法工艺简单、重现性好。本发明专利技术还涉及一种头孢曲松钠水溶液浊度的评价方法，采用了粉末X-射线衍射技术以及扫描电镜技术，结合统计学方法建立了评价头孢曲松钠晶型的方法，首次明确了头孢曲松钠晶型的三种亚型，并建立了亚型与水溶液浊度之间的关系，为快速评价头孢曲松钠样品的晶型和水溶液浊度提供了可能，具有巨大的实用价值。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及头孢曲松钠的制备以及评价领域，具体涉及一种头孢曲松钠晶体的制备方法和其水溶液浊度的评价方法。
技术介绍
头孢曲松钠,又称头孢三嗪。是瑞士 Roche公司在20世纪80年代推出的半合成第三代头孢菌素，对大多数革兰氏阳性菌和阴性菌都有强大的抗菌活性，抗菌谱包括绿脓杆菌、大肠杆菌、肺炎杆菌、流感嗜血杆菌、产气肠细菌、变形杆菌属、双球菌属及金葡菌等，对 内酰胺酶稳定。头孢曲松钠为国家基本药物，临床主要用于敏感菌感染所致的脑膜炎、肺炎、皮肤软组织感染、腹膜炎、泌尿系统感染，淋病、肝胆感染、外科创伤、败血症及生殖系统感染等，目前已作为治疗淋病的一线药物。临床使用的剂型是注射剂，即注射用头孢曲松钠。截至2009年10月，全国共有头孢曲松钠原料药生产企业36家，获得批准文号36个；注射用头孢曲松钠生产企业110家，获得各种规格批准文号341个。据国家药品不良反应监测中心病例报告数据库统计显示，抗感染药物不良事件报告比例接近总体报告的50%，其中头孢曲松钠不良事件的报告总数、严重病例报告数量在抗感染药物中均占较高比例，死亡病例报告数量位居抗感染药物首位。截止2007年6月30日，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中共有不良反应/事件报告80余万份，抗感染药物不良反应/事件报告约占50 %，其中有关头孢曲松钠的病例报告为26000余份，占整体报告数量的比例接近3%，其中严重病例报告1173例(含死亡病例80例)。头孢类粉针特别是注射用头孢曲松钠放置后水溶液浊度变化迅速的问题，一直是困扰国内生产企业的一大难题，同时也是影响其产品质量和稳定性的重要问题之一。大量文献资料表明，头孢曲松钠过敏反应的发生率与其水溶液的浊度呈正相关，即水溶液浊度越大的样品，过敏反应越容易发生。本专利技术人的研究结果进一步证明将药用丁基胶塞中的抗氧剂2，6_叔丁基-4-甲基-苯酚(BHT)释放到样品中，与头孢曲松钠的水溶液浊度存在一定的相关性，即水溶液变 化的主要原因之一是样品与抗氧剂BHT发生了相互作用。现有的头孢曲松钠的制备工艺多是通过7-ACT与AE-活性酯进行缩合反应得到头孢曲松，然后再成盐得到。中国专利CN 1634933A公开了一种头孢曲松钠的制备工艺，在头孢曲松钠的粗品水溶液中加入不溶于水的溶剂析出晶体，但需要加入少量的头孢曲松钠粉末作为晶种，而且对于得到的头孢曲松钠晶体没有进一步划分其晶型，因此得到的晶体可能存在多种晶体亚型，各种亚型的性质可能有所不同，实际生产过程中难以控制。
技术实现思路
为克服现有头孢曲松钠晶体的制备工艺中晶型不确定、导致质量和稳定性不可控的缺陷，本专利技术的一个目的是提供一种头孢曲松钠晶体的制备方法，可以得到确定晶型的晶体。本专利技术的另一个目的是提供一种头孢曲松钠水溶液浊度的评价方法，通过确定头孢曲松钠的晶型来评价其水溶液浊度。本专利技术提供的头孢曲松钠晶体制备方法，包括以下步骤(I)取头孢曲松钠粗品的水溶液，搅拌下向其中缓慢加入有机溶剂，出现浑浊时停止搅拌，静置10 40分钟；(2)搅拌下继续加入有机溶剂，直至形成的晶体量不再增加为止；(3)将步骤⑵得到的晶体过滤，滤饼用无水乙醇水=3 5 I的混合溶剂洗涤至中性，再用无水乙醇洗涤I 3次，35°C以下常压干燥即得。上述制备方法的步骤(2)中，为保证结晶完全，需加入大量的有机溶剂，过量的有 机溶剂不会对结晶晶型产生影响，但是考虑到制备成本的经济性，通常在加入到晶体的量不再继续增加时即可。所述制备方法中，静置的步骤至关重要，其作用为控制晶体析出时的环境，给予充分的时间供晶体形成以及养晶，防止因外力作用破坏刚刚形成的晶体，以便获得形态最好的晶型。所述步骤⑴的过程中控制水溶液的温度为10 20°C。所述有机溶剂为无水乙醇、丙酮、乙酸乙酯或异丙醇。所述头孢曲松钠粗品水溶液的制备方法为取头孢曲松钠原料配制成水溶液，温度控制在5 20°C，向所述水溶液中加入异辛酸钠，搅拌溶液至澄清后，调节溶液的pH值为6. 9 8. 1，继续搅拌20 40分钟即得。所述的头孢曲松钠原料是指所有现有的提纯或未提纯的头孢曲松钠，通常为7-ACT与AE-活性酯在碱性缩合剂作用下形成。头孢曲松钠原料在水溶液中解离，再加入异辛酸钠，搅拌、调节pH值，使其重新成盐。PH值可以采用常见的无机稀酸来调节，如稀盐酸等，pH值需严格进行控制，以保证成盐的完全，继而保证晶体的形成以及晶型的控制。按摩尔比所述异辛酸钠头孢曲松钠原料=3 8 I。 所述头孢曲松钠原料的水溶液的浓度按质量百分比为8 25 %。为验证制备的头孢曲松钠晶型是否和药用丁基胶塞具有较好相容性，从而考察其水溶液浊度(澄清度)，本专利技术建立了一种头孢曲松钠水溶液浊度的快速评价方法。所述头孢曲松钠水溶液浊度的评价方法，包括以下步骤(I)采集市面上已有头孢曲松钠晶体的粉末X-射线衍射图谱；(2)通过聚类分析法对所得的衍射图谱进行类群划分，将头孢曲松钠的晶型划分为三种亚型；(3)将三种亚型的头孢曲松钠分别与药用丁基胶塞进行相容性加速实验，建立不同亚型与水溶液浊度的相互关系；(4)对待评价的头孢曲松钠样品进行粉末X-射线衍射实验，根据衍射图谱按照步骤(2)确定其亚型,从而评价其水溶液浊度。所述步骤(2)中根据衍射特征参数对所得的衍射图谱进行类群划分，所述衍射特征参数为峰位和相对峰强。按照上述评价方法进行评价，采用本专利技术制备方法制得的头孢曲松钠得到的都是同一亚型的晶体，且该亚型和药用丁基胶塞的相容性最好，随放置时间的延长水溶液浊度的变化最小，稳定性最好，引起过敏反应的几率最小。本专利技术提供的制备方法严格控制了结晶的工艺条件，省去了加入晶种的步骤，降低了成本，重现性好，多个生产批次得到的头孢曲松钠均为同一亚型的晶体，实现了对头孢曲松钠晶型的准确控制，可以制备水溶液澄清度更好、过敏反应发生率更低的头孢曲松钠。而且所述制备方法条件温和、工艺简单，收率较高。本专利技术提供的评价方法，采用了粉末X-射线衍射技术以及扫描电镜技术，结合统计学方法建立了评价头孢曲松钠晶型的方法，首次明确了头孢曲松钠晶型的三种亚型，并建立了亚型与水溶液浊度之间的相互关系，为快速评价头孢曲松钠样品的晶型和水溶液浊度提供了可能。所述评价方法还可以指导头孢曲松钠制备工艺的改进，具有巨大的实用价值。 附图说明图1是三种不同亚型的头孢曲松钠的粉末X-射线衍射图谱对比图；图2a_c是三种不同亚型的头孢曲松钠的扫描电镜图片；图3是实施例1所得头孢曲松钠的粉末X-射线衍射图谱；图4是实施例1所得头孢曲松钠的扫描电镜图片。具体实施例方式以下实施例用于说明本专利技术，但不用来限制本专利技术的范围。实施例1取头孢曲松钠原料(7-ACT与AE-活性酯的缩合产物钠盐，未经进一步提纯)配制成水溶液，其中头孢曲松钠原料为5g、去离子水40ml。将水溶液温度控制在13°C左右，然后向水溶液中加入异辛酸钠4. lg，搅拌溶液至澄清后，加入IOwt %的稀盐酸调整溶液的pH值为7. 00，继续搅拌30分钟得到头孢曲松钠粗品水溶液。取上述头孢曲松钠粗品水溶液，搅拌下向其中缓慢加入无水乙醇，刚刚出现浑浊时即停止搅拌，静置25分钟；然后缓慢加入剩余的无水乙醇，直至形成大量晶体，无水乙醇的总量约为150ml。将所得晶体过滤，滤饼用本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种头孢曲松钠晶体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)取头孢曲松钠粗品的水溶液，搅拌下向其中缓慢加入有机溶剂，出现浑浊时停止搅拌，静置10～40分钟；(2)搅拌下继续加入有机溶剂，直至形成的晶体量不再增加为止；(3)将步骤(2)得到的晶体过滤，滤饼用无水乙醇∶水＝3～5∶1的混合溶剂洗涤至中性，再用无水乙醇洗涤1～3次，35℃以下常压干燥即得。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：胡昌勤，薛晶，贾燕花，杨磊，马志华，
申请(专利权)人：悦康药业集团有限公司，中国食品药品检定研究院，
类型：发明
国别省市：
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