5-氯噻吩-2-甲酸的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种5-氯噻吩-2-甲酸的合成方法，以2-氯噻吩、三氯氧磷、N,N-二甲基甲酰胺为原料合成5-氯噻吩-2-甲醛，5-氯噻吩-2-甲醛在亚硝酸钠催化下，经稀硝酸氧化，抽滤后得到粗品5-氯噻吩-2-甲酸，再经过乙醇重结晶后，得到高纯度的5-氯噻吩-2-甲酸。反应条件温和，高选择性，原料易得，成本较低，收率高，三废少。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药中间体合成方法
，具体涉及一种。
技术介绍
2008年，拜耳公司开发的新型抗凝血药利伐沙班在加拿大上市，并且在2011年通过美国FDA批准。专家预测利伐沙班将有望成为继氯吡格雷之后心血管领域新的“重磅炸 弹”品种。5-氯噻吩-2-甲酸是合成该药物的一个重要中间体。现有文献(Journal of theAmerican Chemical Society, 1948, vol. 70, p. 2378)提出合成 5-氯噻吩 ~2~ 甲酸主要通过2-氯噻吩经正丁基锂反应后，通二氧化碳得到。该反应需要深冷，且正丁基锂是易燃的物质，安全性较低，使用成本也较高，局限了工业化生产。还有文献(Journal of the AmericanChemical Society, 1947, vol. 69, p. 3096)提出使用5-氯-2-乙酰基噻吩,经过次氯酸钠氯仿反应，得到5-氯噻吩-2-甲酸。该方法的原料不易得，收率较低，废水多，环境污染大。
技术实现思路
为了克服现有
存在的上述缺陷，本专利技术的目的在于，提供一种，解决现有技术反应原料不易得、成本高，安全性较低，收率低，废水多，环境污染大的问题。本专利技术提供的，依次包括如下步骤 第一步合成5-氯噻吩-2-甲醛向三口烧瓶中加入2-氯噻吩、N，N- 二甲基甲酰胺，力口热到40 50°C滴加三氯氧磷，滴加完毕，保温40 50°C下搅拌4小时，然后用冰水降温到IO0C，再往反应体系中滴加水，搅拌0. 5小时，加入二氯甲烷提取，合并有机相，有机层用碳酸钠水溶液洗涤，再用饱和食盐水洗涤，蒸出二氯甲烷，减压精馏得到5-氯噻吩-2-甲醛，所用2-氯噻吩、三氯氧磷、N，N-二甲基甲酰胺的物质的量的比值为1:1 2 :1 2;第一步化学反应方程式为权利要求1.一种，其特征在于依次包括以下步骤第一步合成5-氯噻吩-2-甲醛向三口烧瓶中加入2-氯噻吩、N，N- 二甲基甲酰胺，加热到40 50°C滴加三氯氧磷，滴加完毕，保温40 50°C下搅拌4小时，然后用冰水降温到IO0C，再往反应体系中滴加水，搅拌O. 5小时，加入二氯甲烷提取，合并有机相，有机层用碳酸钠水溶液洗涤，再用饱和食盐水洗涤，蒸出二氯甲烷，减压精馏得到5-氯噻吩-2-甲醛，所用2-氯噻吩、三氯氧磷、N，N-二甲基甲酰胺的物质的量的比值为1:1 2 :1 2;第二步合成5-氯噻吩-2-甲酸，向三口烧瓶中加入5-氯噻吩-2-甲醛、亚硝酸钠、水，加热到40°C，然后将温度控制在30 40°C滴加稀硝酸，滴加完毕，30 40°C保温2小时，抽滤得到粗品5-氯噻吩-2-甲酸，再用乙醇重结晶制得5-氯噻吩-2-甲酸；所用5-氯噻吩-2-甲醛、稀硝酸、亚硝酸钠的物质的量的比值为1:0. 5 1:0. 2 O. 8。2.根据权利要求1所述的，其特征在于所述第二步合成5-氯噻吩-2-甲酸中的稀硝酸浓度为60% 65%。3.根据权利要求1所述的，其特征在于所述第二部合成5-氯噻吩-2-甲酸中的乙醇的质量是所述粗品5-氯噻吩-2-甲酸的质量的3倍。4.根据权利要求1所述的，其特征在于所述三口烧瓶装有机械搅拌、温度计和滴液漏斗。全文摘要本专利技术公开了一种，以2-氯噻吩、三氯氧磷、N,N-二甲基甲酰胺为原料合成5-氯噻吩-2-甲醛，5-氯噻吩-2-甲醛在亚硝酸钠催化下，经稀硝酸氧化，抽滤后得到粗品5-氯噻吩-2-甲酸，再经过乙醇重结晶后，得到高纯度的5-氯噻吩-2-甲酸。反应条件温和，高选择性，原料易得，成本较低，收率高，三废少。文档编号C07D333/38GK102993165SQ20121051416公开日2013年3月27日 申请日期2012年12月5日 优先权日2012年12月5日专利技术者任京东, 刘桂洪, 王铁巍, 李小英, 刘国超 申请人:青岛前线生物工程有限公司, 平度市明村镇人民政府本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种5?氯噻吩?2?甲酸的合成方法，其特征在于：依次包括以下步骤：第一步合成5?氯噻吩?2?甲醛：向三口烧瓶中加入2?氯噻吩、N,N?二甲基甲酰胺，加热到40～50℃滴加三氯氧磷，滴加完毕，保温40～50℃下搅拌4小时，然后用冰水降温到10℃，再往反应体系中滴加水，搅拌0.5小时，加入二氯甲烷提取，合并有机相，有机层用碳酸钠水溶液洗涤，再用饱和食盐水洗涤，蒸出二氯甲烷，减压精馏得到5?氯噻吩?2?甲醛，所用2?氯噻吩、三氯氧磷、N,N?二甲基甲酰胺的物质的量的比值为1?:?1～2?:?1～2；第二步合成5?氯噻吩?2?甲酸，向三口烧瓶中加入5?氯噻吩?2?甲醛、亚硝酸钠、水，加热到40℃，然后将温度控制在30～40℃滴加稀硝酸，滴加完毕，30～40℃保温2小时，抽滤得到粗品5?氯噻吩?2?甲酸，再用乙醇重结晶制得5?氯噻吩?2?甲酸；所用5?氯噻吩?2?甲醛、稀硝酸、亚硝酸钠的物质的量的比值为1:0.5～1：0.2～0.8。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：任京东，刘桂洪，王铁巍，李小英，刘国超，
申请(专利权)人：青岛前线生物工程有限公司，平度市明村镇人民政府，
类型：发明
国别省市：