本发明专利技术涉及依折麦布制备方法技术领域。本发明专利技术以烯烃化合物为基础，通过SHI氧化反应制备得到新的中间体环氧化合物1,化合物1通过开环，氢化制备出高手性选择的依折麦布产品。避免了使用昂贵且不稳定的手性催化剂，用廉价易得的果糖衍生物替代，经济高效，节约成本，且后处理简便易行，适用于工业化生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及依折麦布制备方法
技术介绍
心脑血管疾病是当前危害人类生命和健康最严重的病症，是中老年人的常见病和多发病。在许多国家是发病率和死亡率的首位。动脉粥样硬化是许多心脑血管疾病的基础， 大量的实验和临床资料证明动脉粥样硬化和血脂代谢的异常密切相关。因此，调血脂药物成为当前新药研究的重要领域。通过前瞻性、随即和对照的临床研究，已经证明一些他汀类药物可以减少动脉粥样硬化和冠心病的发生，降低了冠心病所致的死亡率，降低了心肌梗死的发生率，而且进一步证明降至药物的治疗可以减少粥样硬化斑块内脂质的含量。加固纤维脂而稳定斑块，减少斑块破裂而引发的心肌梗死和脑梗死等等严重事件。此外，调血脂药还可恢复受损血管内皮细胞的功能，加强纤溶性和防止血栓形成，并且延缓人的动脉粥样硬化的进展和消退已形成的斑块。因此，积极使用调血脂药物治疗是减轻动脉粥样硬化和减少冠心病的发生的重要措施。目前临床和常用的调节血脂的药物品种较多，例如HMG-CoA还原酶抑制剂类，苯氧芳酸类，离子交换树脂或胆酸螯合剂，烟酸类以及其他调血脂类药物。其中依折麦布(结构式如下)作为选择性抑制胆固醇吸收的新型调节血脂药物，表现出良好的效果。权利要求1.依折麦布的制备方法，包括如下步骤 1)溶剂中，将化合物I加入硼氢化碱金属盐和二苯联硒反应体系，再加入碱和氧化剂反应即可得目标产物化合物4 2.如权利要求1所述的依折麦布的制备方法，其特征在于所说的芳基甲基为苄基或三苯甲基。3.如权利要求1或2所述的依折麦布的制备方法，其特征在于=R1为芳环上被卤素、硝基、含C1-C6的烷基或含C1-C6烷氧基取代的芳基甲基。4.如权利要求1所述的依折麦布的制备方法，其特征在于=R1为C1-C6的烷基或C6-C10的芳基取代的硅烷基。5.如权利要求1所述的依折麦布的制备方法，其特征在于=R1为二甲基叔丁基硅烷基。6.如权利要求1所述的依折麦布的制备方法，其特征在于步骤I)中原料化合物I加入后24小时内再加入碱和氧化剂。7.如权利要求1所述的依折麦布的制备方法，其特征在于步骤I)中硼氢化碱金属盐为硼氢化钠，且硼氢化钠与二苯联硒的摩尔比为O. 5-1 :1。8.如权利要求7所述的依折麦布的制备方法，其特征在于硼氢化钠与二苯联硒的摩尔比为O. 55 lo9.如权利要求1所述的依折麦布的制备方法，其特征在于步骤I)反应所用的碱为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾或含有Cl-Cio的有机含氮碱。10.如权利要求9所述的依折麦布的制备方法，其特征在于所说的Cl-ClO的有机含氮碱是指吡啶、吡咯、三乙胺、二乙胺、二丙胺或二异丙基乙胺。11.如权利要求9所述的依折麦布的制备方法，其特征在于步骤I)反应所用的碱为碳酸氢钠或吡啶。12.如权利要求1所述的依折麦布的制备方法，其特征在于步骤I)的氧化剂为高碘酸钠或双氧水。13.如权利要求1所述的依折麦布的制备方法，其特征在于步骤I)加入碱和氧化剂以后反应温度为0°c -78 °C。14.如权利要求13所述的依折麦布的制备方法，其特征在于步骤I)加入碱和氧化剂以后反应温度为20°C -60°C。15.如权利要求1-14任意所述的依折麦布的制备方法，其特征在于化合物I采用下述方法制备在溶剂中，化合物2在氧化剂的作用下反应生成目标化合物I16.如权利要求15所述的依折麦布的制备方法，其特征在于氧化剂选自间氯过氧苯甲酸、过氧乙酸、过氧化叔丁醇、双氧水和过硫酸氢钾复合盐。17.如权利要求16所述的依折麦布的制备方法，其特征在于氧化剂为间氯过氧苯甲酸。18.如权利要求16所述的依折麦布的制备方法，其特征在于氧化剂选用过硫酸氢钾复合盐时，过硫酸氢钾复合盐化合物2摩尔比=1-5 1 ;氧化剂选用间氯过氧苯甲酸、过氧乙酸、过氧化叔丁醇或双氧水时，用量为化合物2的1-3倍摩尔量。19.如权利要求1-14任意所述的依折麦布的制备方法，其特征在于化合物I采用SHI氧化技术氧化式2化合物得到。20.如权利要求19所述的依折麦布的制备方法，其特征在于具体操作步骤是将式I化合物溶解于溶剂中，加入相转移催化剂和手性催化剂，同时加入氧化剂和碱，反应完全。21.如权利要求20所述的依折麦布的制备方法，其特征在于所使用的手性催化剂为下述的通式7、8或9所示，用量为式I化合物O. 1-2倍的摩尔量22.如权利要求21所述的依折麦布的制备方法，其特征在于R2、R3、R4、R5为甲基,R6为叔丁氧羰基，R7、R8为乙酰基。23.如权利要求20所述的依折麦布的制备方法，其特征在于氧化剂为过硫酸氢钾复合盐。24.如权利要求23所述的依折麦布的制备方法，其特征在于氧化剂为O.05-0. 4g/ml的10_4MNa2 (EDTA)过硫酸氢钾复合盐水溶液。25.如权利要求20所述的依折麦布的制备方法，其特征在于反应体系pH=7-14。26.如权利要求20所述的依折麦布的制备方法，其特征在于相转移催化剂为冠醚或四烷基取代的季铵盐类。27.如权利要求26所述的依折麦布的制备方法，其特征在于相转移催化剂为四丁基硫酸氢铵。28.如权利要求20所述的依折麦布的制备方法，其特征在于制备式I化合物的反应温度为_20-20°C。全文摘要本专利技术涉及依折麦布制备方法
本专利技术以烯烃化合物为基础，通过SHI氧化反应制备得到新的中间体环氧化合物1,化合物1通过开环，氢化制备出高手性选择的依折麦布产品。避免了使用昂贵且不稳定的手性催化剂，用廉价易得的果糖衍生物替代，经济高效，节约成本，且后处理简便易行，适用于工业化生产。文档编号C07D205/08GK102993077SQ20121054994公开日2013年3月27日 申请日期2012年12月17日 优先权日2012年12月17日专利技术者于振鹏, 王国平 申请人:上海现代制药股份有限公司, 上海现代制药海门有限公司本文档来自技高网...
【技术保护点】
依折麦布的制备方法，包括如下步骤：1）溶剂中，将化合物1加入硼氢化碱金属盐和二苯联硒反应体系，再加入碱和氧化剂反应即可得目标产物化合物4：R1为氢原子、芳基甲基、单取代或多取代的芳基甲基、取代的硅烷基或四氢?2H?吡喃基；2）将化合物4氢化还原得依折麦布：FDA00002601052400011.jpg,FDA00002601052400012.jpg
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：于振鹏，王国平，
申请(专利权)人：上海现代制药股份有限公司，上海现代制药海门有限公司，
类型：发明
国别省市：
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