用于细胞增殖相关病症的方法和组合物技术

本文描述了治疗和评估具有新活性突变体的受试者的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于评估和治疗细胞増殖相关病症(例如，増殖病症，诸如癌症)的方法和组合物。背景异柠檬酸脱氢酶(也称作IDH)是參与柠檬酸循环的酶。它催化该循环的第三步异柠檬酸的氧化脱羧，生成α -酮戊ニ酸(α -酮戊ニ酸或a -KG)和CO2,同时使NAD+转化为NADH。这是两步过程，其包括使异柠檬酸(仲醇)氧化成草酰琥珀酸(酮)，接着使β羧基脱羧为酮，形成α-酮戊ニ酸。所述酶的另一同种型催化相同的反应；然而，该反应与柠檬酸循环无关，在胞液以及线粒体和过氧物酶体中进行且使用NADP+而不是NAD+作为辅因子。专利技术概述本文公开的方法和组合物涉及由新活性突变酶(例如，突变的代谢途径酶)生成的新活性产物在疾病中所起的作用。专利技术人特别发现了与IDH突变体相关的新活性且具有所述新活性的产物在癌细胞中能够显著提高。本文公开了用于治疗患有病症或处于所述病症的风险中的受试者的方法和组合物及评估所述受试者的方法，所述病症例如是以在代谢途径酶中的新活性(例如，IDH新活性)为特征的细胞增殖相关病症。这类病症例如包括増殖病症，诸如癌症。专利技术人在本文中发现并公开了用于治疗以例如新活性、新活性蛋白质、新活性mRNA或新活性突变为特征的病症(例如癌症)的新型治疗剂。在实施方案中，治疗剂降低新活性或新活性产物的水平或改善新活性产物的作用。本文所述的方法也允许基于新活性基因型或表型鉴定受试者或鉴定用于所述受试者的治疗。该评估可以允许受试者与治疗最佳匹配，例如，其中受试者、治疗或二者的选择基于新活性基因型或表型的分祈。例如，本文所述的方法可以允许选择治疗方案，所述治疗方案包括施用新型化合物(例如，本文公开的新型化合物)或已知化合物(例如，先前没有推荐用于所选病症的已知化合物)。在实施方案中，所述已知化合物降低新活性或新活性产物的水平或改善新活性产物的作用。本文所述的方法可以弓丨导并提供用于选择和施用新型化合物或已知化合物或化合物的组合的基础，所述已知化合物或化合物的组合先前没有被推荐用于患有以关于代谢途径酶的体细胞新活性突变为特征的病症的受试者。在实施方案中，所述新活性基因型或表型可以充当生物标志物，它的存在表明应该施用新型或先前已知的化合物以治疗以关于代谢途径酶的体细胞新活性突变为特征的病症。本文中详细论述了具有导致产生2-羟基戊ニ酸(例如R-2-羟基戊ニ酸)的新活性的IDHl的新活性突变体及相关病症。它们是本专利技术的实施方案的示例性但非限制性的实施例。虽然不希望受理论束缚，但认为新活性产物(例如，2HG，例如R-2HG)的产生与消除之间的平衡在疾病中是重要的。新活性突变体(对于不同突变的不同程度)増加了新活性产物的水平，而其它过程(例如，在2HG (例如，R-2HG)的情况下，例如通过2HG脱氢酶的2HG的酶降解)降低了新活性产物的水平。不当的平衡与疾病有夫。在实施方案中，在IDHl或IDH2上的新活性突变的最终结果导致新活性产物2HG(例如，R-2HG)在受影响细胞中的水平増加。因此，一方面，本专利技术的特点在于ー种治疗患有细胞增殖相关病症(例如，以有害的细胞増殖为特征的病症，例如癌症或癌症前期病症)的受试者的方法。所述细胞増殖相 关病症以关于代谢途径酶的体细胞突变为特征。该突变与导致产生新活性产物的新活性有关。所述方法包括向受试者施用治疗有效量的本文所述的治疗剂，由此来治疗所述受试者，所述治疗剂例如是降低由选定的或突变的体细胞等位基因编码的新活性产物的水平的治疗剂，例如代谢途径酶(新活性酶)的新活性的抑制剂；改善新活性产物的有害作用的治疗剂；或基于核酸的抑制剂，例如靶向新活性酶mRNA的dRNA。在一个实施方案中，所述受试者为没有患有2-羟基戊ニ酸尿症或没有被诊断为患有2-羟基戊ニ酸尿症的受试者。 在一个实施方案中，所述受试者患有细胞增殖相关病症，例如癌症，其以由选定的或突变的等位基因编码的代谢途径酶的新活性为特征。在一个实施方案中，所述受试者患有细胞增殖相关病症，例如癌症，其以通过由选定的或突变的等位基因编码的代谢途径酶的新活性形成的产物为特征。在一个实施方案中，代谢途径选自导致脂肪酸生物合成的代谢途径、糖酵解、谷氨酰胺代谢、磷酸戊糖支路、核苷酸生物合成途径或脂肪酸生物合成途径。在一个实施方案中，所述治疗剂为本文所述的治疗剂。在一个实施方案中，所述方法包括基于患有以选定的或突变的等位基因、所述新活性或水平升高的新活性产物为特征的癌症选择受试者。在一个实施方案中，所述方法包括基于患有以通过由选定的或突变的等位基因编码的蛋白质的新活性形成的产物为特征的癌症选择受试者，例如，通过成像和/或光谱分析，例如基于磁共振的分析、例如MRI (磁共振成像)和/或MRS (磁共振光谱法)来测定例如在本文所述的IDHl等位基因2-羟基戊ニ酸(在本文中有时称为2HG)(例如R-2-羟基戊ニ酸(在本文中有时称为R-2HG))的情况下具有新活性的产物的存在、分布或水平。在一个实施方案中，所述方法包括例如通过直接检查或评估受试者或从所述受试者得到的样本，例如组织、产物(例如，粪便、汗液、精液、呼气、头发或指甲)或体液(例如，血液(例如，血浆)、尿液、淋巴液或脑脊髓液或如本文公开来源的其它样本)(例如通过DNA测序、免疫分析或针对酶活性的測定)或接收关于所述受试者的这类信息来确认或测定癌症是以选定的或突变的等位基因为特征。在一个实施方案中，所述方法包括例如通过直接检查或评估受试者、新活性的水平或具有所述新活性的产物的水平或接收关于所述受试者的这类信息来进行确认或測定。在一个实施方案中，例如在本文所述的IDHl等位基因2HG(例如R-2HG)的情况下，例如通过成像方法(例如，通过基于磁共振的方法)来非侵害性地測定具有新活性的产物的存在、分布或水平。在一个实施方案中，所述方法包括对受试者施用第二抗癌剂或疗法，例如手术切除或施用化学治疗剂。另ー方面，本专利技术的特点在于ー种治疗患有细胞增殖相关病症(例如癌症前期病症或癌症)的受试者的方法。在一个实施方案中，所述受试者没有患有2-羟基戊ニ酸尿症或没有被诊断为患有2-羟基戊ニ酸尿症。所述细胞増殖相关病症以IDH(例如IDHl或IDH2)的体细胞等位基因(例如预选的等位基因或突变的等位基因)为特征，所述等位基因编码具有新活性的突变IDH(例如，IDHl或IDH2)酶。 在实施方案中，所述新活性为α羟基新活性。如本文所使用的α羟基新活性是指将α酮转化为α羟基的能力。在实施方案中，α羟基新活性随还原辅因子(例如NADPH或NADH)进行。在实施方案中，所述α羟基新活性为2HG新活性。如本文所使用的2HG新活性是指将α酮戊ニ酸转化为2-羟基戊ニ酸(在本文中有时称为2HG)，例如R-2-羟基戊ニ酸(在本文中有时称为R-2HG)的能力。在实施方案中，2HG新活性随还原辅因子(例如，NADPH或NADH)进行。在一个实施方案中，新活性酶(例如α羟基(例如2HG)新活性酶)可以作用于不止一种底物上，例如，不止ー种α羟基底物上。所述方法包括向受试者施用有效量的本文所述类型的治疗剂，由此治疗所述受试者。在一个实施方案中，所述治疗剂导致新活性产物(例如α羟基新活性产物，例如2HG，例如R-2HG)的水平降低。在一个实施方案中，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：L·丹，V·凡蒂，S·格罗斯，张贤庆，金圣芳，F·G·萨利图如，J·O·撒德斯，苏新森，K·耶恩，
申请(专利权)人：安吉奥斯医药品有限公司，
类型：
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