抗增殖的组合物制造技术

借助一种药物的或营养的组合物可以预防和治疗动物或人中细胞的非雌激素依赖的过度增殖，该组合物含有ａ）两种或两种以上的细胞周期Ｇ１／Ｓ期的抑制剂；和ｂ）两种或两种以上的细胞周期Ｇ２／Ｍ期的抑制剂；和ｃ）两种或两种以上的蛋白酪氨酸激酶抑制剂中的至少三个成分。特别地，组分ａ）包括选自黄酮类化合物、类胡萝卜素和异黄酮的两种和两种以上的化合物；组分ｂ）包括选自黄酮类化合物、羟基化茋、异木黄酮和芹菜苷配基的两种和两种以上的化合物；组分ｃ）包括选自黄酮类化合物和异黄酮的两种和两种以上的化合物。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及含有由细胞周期的不同阶段的抑制剂和蛋白酪氨酸激酶抑制剂的组合的组合物用于预防和治疗细胞过度增殖的用途。此外，本专利技术还涉及具有这些抗增殖特性的组合物。
技术介绍
在很多情况下，细胞过度增殖是人类和动物中极其不期望的过程，它会导致种种严重、有时是致死的疾病。这些疾病中最突出的就是癌症。癌症占世界上人类所有死亡中的一个相当大部分。如在美国，每年有120万被确诊为侵入性癌症的新病例，并且每年大约50万人死于癌症。癌症是第二大致死性疾病，预期在21世纪初期会超过心脏病而位居各种疾病的首位。癌症可能通过直接扩张和经过血液、淋巴或浆膜表面来破坏性地侵入正常组织起致死作用。癌症包括一类特征为畸变细胞地不可控制地生长的疾病。细胞的这种不可控制的生长是由过度增殖引起。在正常一生中，哺乳动物的组织持续地遭受各种应激物(化学药品如苯或亚硝胺，化学损伤，物理因素如γ射线和紫外射线和生物试剂如EB病毒和肝炎病毒)，在一些情况下，这些应激物通过破坏或诱变细胞或细胞中的特定(主要)成分导致癌症发生。在健康机体中，一些机制会起作用并能够修复这些异常。当细胞不能被修复时，细胞将会以被控制方式死亡(凋亡)，而组织将会用健康的细胞替代被破坏的细胞。当被诱变或被破坏的细胞未能被识别为不期望的细胞，这些细胞对环境的控制变得不敏感或者它们能够快速分裂(快速的细胞增殖)时，就会形成肿瘤。已知一些基因和因子与肿瘤的形成和生长有关。在这方面，广为知晓的是有丝分裂生长因子。这些生长因子提高蛋白酪氨酸激酶(PTK)的活性，蛋白酪氨酸激酶磷酸化一些调控细胞周期的重要蛋白，从而使细胞增殖。抑制PTK是公知的癌症治疗方案的目标，但是采用合成的PTK抑制剂进行治疗会导致一些相反的副作用。此外，一些内源基因被认为是造成不可控制的细胞生长的原因。一组这种基因称为癌基因。癌基因的前体，即原癌基因特定地将细胞外的信号中转给细胞核，在细胞指令和控制程序中作为生物化学开关。当被呈递的中间成员之一组成型地被致癌性的突变激活时，细胞外信号的渐进和被控制的转移就会被跨越。这导致不可控制的细胞分裂。除了正的生长信号的增强，细胞损失的下降以及细胞增殖的增加都可以是不控制的细胞生长的原因。尽管原癌基因是通过突变损伤后生成的功能而被识别，另一类称为抑癌基因的癌症基因通过突变损伤后的功能损失而导致不可控制的细胞生长。一般地，这些基因通过结合到特定基因并调节它们的表达来阻止受损基因的分裂。这导致对在细胞周期中作为检测点起作用的特定蛋白的表达的调控。当抑癌基因被诱变，这种调控作用下降或甚至完全缺失，导致细胞的不可控制增殖。细胞增殖发生在细胞周期中。一套既定的活动确保一个母细胞能够分裂成具有与该细胞相同遗传物质的两个子代细胞。这些子代细胞每个都能够进一步分裂成两个新的子代细胞。不分裂的细胞按定义处于所谓的G0期。间期(G1)发生在细胞进入所谓的“合成”(S)期之前，在合成期DNA被复制。在合成期后，在细胞进入有丝分裂期(M)之前可以观察到第二个间期(G2)，在有丝分裂期细胞核(和染色体)和细胞质发生分裂(胞质分离)。在M期可以观察到4个时期。因此，虽然在所有时期G1、S、G2和M中，染色体的复制和分离只发生在细胞周期的个别阶段，但细胞繁殖的第三主要成分——生长——则持续存在。在G1和G2中，细胞能够响应增殖和抗增殖的信号，如生长因子和细胞因子，确定是否应当进行细胞分裂。目前，在治疗前通常侵入性地检查肿瘤来决定最佳的治疗策略。主要的癌症治疗方法包括手术治疗、放射治疗、化学治疗和生物治疗。手术治疗是最古老的方法，但是由于癌细胞的转移，单独采用该方法往往不彻底。放射治疗对于不能被切除的局部肿瘤或者倾向于扩散到预知的邻近部位的肿瘤是最有用的。化学治疗被用于系统地治疗任何癌症。通常由药物的组合构成。这些药物的组合需要被施用，来获得最大的成功率。当肿瘤细胞的特性在治疗过程中发生改变时，这些混合物的成分也应随之变化。最后，癌症的生物治疗处于研制的最初阶段。除了骨髓移植，生物治疗包括采用化合物如淋巴因子、单克隆抗体或试剂如引起肿瘤细胞分化为“无害”的细胞的维甲酸(retinoic acid)进行治疗。许多类型的癌症极其难以采用当前的治疗方法来进行治疗。这无疑包括非雌激素依赖的癌症如前列腺癌和结肠癌。尽管应用已有的治疗方法，患有这些癌症的患者在较长时期内存活的预后往往极差。在许多情况下，这是由于活性物质不能以足够量穿透肿瘤，或者肿瘤细胞已经对所用的药物产生了抗性的实际情况。此外，肿瘤治疗，特别是化学治疗导致严重的不可预期的副作用，在较短或较长时期内，阻断了患者的自身功能。这些可能的副作用包括恶心、疲劳、体重下降、功能失常、脱发、不育等。还已知癌症治疗会引起对粘膜层如口腔、咽喉和肠道粘膜层的破坏。此外，患者常常觉得缺少饥饿感。这导致极差的饮食习惯，甚至营养缺乏，进一步影响恢复过程和预后。虽然近些年来，主要癌症治疗的成功率已经提高，进行了大量的研究工作来揭示癌症发生的原因和开发更好的治疗方法。在肿瘤治疗中，重要的是以可选择的方式进行对肿瘤细胞增殖的抑制。理想地应当不阻碍其他正在快速分裂的细胞和代谢旺盛的细胞的增殖，如成纤维细胞、消化道、上皮细胞、骨髓和具有强大内分泌功能的细胞。在肿瘤生长过程中需要生成新的血管(血管发生)，来提高给肿瘤供应养分和氧气以及从肿瘤中排除代谢产物的能力。因此，重要的是治疗性的制备物抑制肿瘤细胞以及与肿瘤诱导的血管发生有关的细胞的增殖。US5,912,265(Bombardelli等)公开了黄酮类化合物(Flavanolignan)对雌激素依赖的肿瘤的抗增殖活性，这些黄酮类化合物选自水飞蓟素(silymarin)、水飞蓟宾(silybin)、水飞蓟宁(silidianin)、水飞蓟亭(silicristin)和脱氢水飞蓟宾(dehydrosilybin)或其混合物或提取物。雌激素依赖的肿瘤的生长因较高的系统内的雌激素水平而提高。雌激素依赖的癌症的例子包括卵巢的、乳腺的、子宫颈的和子宫的癌症。黄酮类化合物或其成分被证明具有抵抗II型雌激素受体或β-受体的活性。尚无文献涉及这些黄酮类化合物或其成分抵抗来自非雌激素依赖的癌症的肿瘤细胞的增殖，这些癌症如在前列腺、结肠、肺、皮肤、膀胱等中的肿瘤。黄酮类化合物可以与抗肿瘤试剂如顺铂或阿霉素，以及与脂质一起组合。WO00/07607(Kosbab)公开了用于预防和治疗癌症和骨质疏松症，特别是女性癌症包括激素依赖的癌症的多组分组合物。该组合物包括抗氧化剂、新血管调节剂、胶原因子、矿物质、维生素、精氨酸及其它的氨基酸和更多组分。抗氧化剂由大量各种成分组成，包括维生素C和E、锌、钾和来自植物的生物类黄酮。这种生物类黄酮包括在许多其他抗氧化剂中提及的儿茶酚(catechins)、来自各种植物提取物的丹宁酸(tannins)，白藜芦醇(resveratrol)、水飞蓟素、姜黄色素(curcumin)、栎精(quercetin)、叶黄素(lutein)、β-胡罗卜素和谷胱甘肽。新血管调节剂包括硫酸软骨素、硫酸鱼精蛋白、异黄酮(isoflavones)(如染料木黄酮(genistein)、大豆黄素(daidzein))、匙羹藤(Gymnema syl本文档来自技高网...

【技术保护点】
ａ）两种或两种以上的细胞周期Ｇ１／Ｓ期的抑制剂；和　　　　ｂ）两种或两种以上的细胞周期Ｇ２／Ｍ期的抑制剂；和　　　　ｃ）两种或两种以上的蛋白酪氨酸激酶抑制剂　　　　的组合在制备用于预防和治疗动物或人类中非雌激素依赖的细胞过度增殖的组合物中的用途。

【技术特征摘要】
EP 2001-11-23 01204495.41.a)两种或两种以上的细胞周期G1/S期的抑制剂；和b)两种或两种以上的细胞周期G2/M期的抑制剂；和c)两种或两种以上的蛋白酪氨酸激酶抑制剂的组合在制备用于预防和治疗动物或人类中非雌激素依赖的细胞过度增殖的组合物中的用途。2.按照权利要求1的用途，其中组分a)含有选自黄酮类化合物、类胡萝卜素、大豆黄素、或其功能性类似物中的两种或两种以上的化合物。3.按照权利要求2的用途，其中组分a)含有每日剂量为10-1400mg、优选20-500mg的量的黄酮类化合物和/或每日剂量为0.1-100mg、优选5-20mg的量的类胡萝卜素和/或每日剂量为5-1000mg、优选30-200mg的量的大豆黄素。4.按照权利要求1至3中任一项的用途，其中组分b)含有选自黄酮类化合物、羟基化茋、染料木黄酮、芹菜苷配基、或其功能性类似物中的两种或两种以上的化合物。5.按照权利要求4的用途，其中组分b)含有每日剂量为10-1400mg、优选20-500mg的量的黄酮类化合物和/或每日剂量为0.1-100mg、优选5-20mg的量的羟基化茋和/或每日剂量为5-1000mg、优选30-200mg的量的染料木黄酮。6.按照权利要求1至5中任一项的用途，其中组分c)包括选自黄酮类化合物、染料木黄酮、羟基化茋、或其功能性类似物中的两种或两种以上的化合物。7.按照权利要求6的用途，其中组分c)含有每日剂量为5-1000mg、优选5-50mg的量的黄酮类化合物和/或每日剂量为5-1000mg、优选40-200mg的量的染料木黄酮。8.按照权利要求2至7中任一项的用途，其中组...

【专利技术属性】
技术研发人员：阿德里亚努斯兰伯特斯贝特霍尔德斯范，克拉斯克范诺伦，罗伯特约翰约瑟夫哈格曼，温迪安托瓦妮特维尔维利根，米瑞恩兰辛克，
申请(专利权)人：努特里奇亚有限公司，
类型：发明
国别省市：NL[荷兰]