抑制细胞增殖的嘧啶衍生物制造技术

公开了式（Ⅰ）的化合物，及其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯，其中环Ａ、Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、ｐ、ｑ和ｎ如文中定义。还公开它们的制备方法和它们作为药物，尤其是用于在温血动物（如人）中产生细胞周期抑制（抗细胞增殖）作用的药物的用途。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及嘧啶衍生物，或其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯，它们具有细胞周期抑制活性，因此其抗细胞增殖(如抗癌)活性是有用的，因而可用于治疗人或动物体的方法中。本专利技术还涉及制备所述嘧啶衍生物的方法、含有所述嘧啶衍生物的药物组合物以及所述嘧啶衍生物在制备用于在温血动物(如人)中产生抗细胞增殖作用的药物中的用途。一族称作细胞周期蛋白的胞内蛋白在细胞周期中起着重要的作用。细胞周期蛋白的合成和降解受到严格控制，而使它们的表达水平在细胞周期中波动。细胞周期蛋白结合到依赖细胞周期蛋白的丝氨酸/苏氨酸激酶(CDKs)上，并且这种结合对于在细胞中的CDK(例如CDK1、CDK2、CDK4和/或CDK6)活性是必需的。尽管还很少了解这些因子各自如何结合以调节CDK活性的确切细节，然而这两者之间的平衡决定细胞是否将通过细胞周期进化。最新的癌基因和肿瘤抑制基因研究已确定对进入细胞周期的调节是肿瘤有丝分裂发生的关键控制点。此外，CDKs似乎是在多种癌基因传递信号途径的下游。因细胞周期蛋白的正调节和/或内源性抑制剂的缺失而失去对CDK活性的调节似乎是有丝分裂发生的信号传递途径和肿瘤细胞增殖之间的重要的关键。因此，已经认识到细胞周期激酶的抑制剂，特别是CDK2、CDK4和/或CDK6(分别在S-期、G1-S和G1-S期运作)的抑制剂，应该具有作为细胞增殖(例如哺乳动物癌细胞生长)的选择性抑制剂的价值。本专利技术基于如下发现某些嘧啶化合物具有惊人地抑制对CDK2、CDK4和CDK6显示出有选择性的细胞周期激酶的作用，因此具有抗细胞增殖的特性。期望这些特性具有治疗与异常细胞周期和细胞增殖相关的疾病的价值，所述疾病例如癌症(实体肿瘤和白血病)、成纤维细胞增殖和分化紊乱、牛皮癣，类风湿性关节炎，Kaposi氏肉瘤、血管瘤，急性和慢性肾病、粉瘤、动脉粥样硬化，动脉再狭窄、自身免疫疾病、急性和慢性炎症、骨疾病和视网膜血管增殖的眼疾病。因此，本专利技术提供了式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯 其中A环为式(IA)或(IB) 其中X1、X2、X3和X4中的一个或多个为氮，而其余的为CR5，其中R5的值可相同或不同；R1为卤基、硝基、氰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a，其中a为0-2，N-(C1-6烷基)氨磺酰基或N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基；其中R1可任选在碳上被一个或多个R6取代；R2和R5彼此独立选自氢、卤基、硝基、氰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a，其中a为0-2，C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、苯基、杂环基、苯硫基或(杂环基)硫代；其中R2或R5中的任一个可任选在碳上被一个或多个R7取代；其中如果所述杂环含有-NH-部分，则该氮原子可任选被选自R8的基团取代；n为0-2，其中R1可相同或不同；R3为卤基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基C2-6链烯基或C2-6炔基；p为0-4；其中R3可相同或不同；R4为A-E-基团；其中A选自C1-6烷基、苯基、杂环基、C3-8环烷基、苯基C1-6烷基、(杂环基)C1-6烷基或C3-8环烷基C1-6烷基；其中A可任选在碳上被一个或多个R9取代；其中如果所述杂环含有-NH-部分，则该氮原子可任选被选自R10的基团取代；E为直接的键或-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-N(Ra)C(O)-、-C(O)N(Ra)-、-N(Ra)-、-S(O)a-、-SO2N(Ra)-或-N(Ra)SO2-；其中Ra为氢或任选被一个或多个R11取代的C1-6烷基，a为0-2；R9独立选自氧代基、卤基、硝基、氰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a，其中a为0-2，C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、苄氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基；其中R9可任选在碳上被一个或多个R12取代；q是0-2；其中R4可以相同或不同；并且其中p+q≤5；R6、R7、R11和R12独立选自卤基、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、N-甲基-N-乙氨基、乙酰氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺酰基；和R8和R10独立选自C1-4烷基、C1-4烷酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基。在本专利技术的另一方面，提供如上定义的式(I)化合物，但是其中A选自C1-6烷基、苯基、杂环基、C3-8环烷基、苯基C1-6烷基、(杂环基)C1-6烷基或C3-8环烷基C1-6烷基；其中A可任选在碳上被一个或多个R9取代；其中如果所述杂环含有-NH-部分，则该氮原子可任选被选自R10的基团取代；在本说明书中，术语“烷基”包括直链和支链烷基，但当提到单个烷基，如“丙基”时，则仅是专指其直链构型。例如，“C1-6烷基”包括C1-4烷基、C1-3烷基、丙基、异丙基和叔丁基。但是，当提到单个烷基，如‘丙基’时，则仅是专指其直链构型，而当提到单个支链烷基，如‘异丙基’时，则仅是专指其支链构型。同样的规定适用于其它基团，例如“苯基C1-6烷基”包括苯基C1-4烷基、苄基、1-苯基乙基和2-苯基乙基。术语“卤基”包括氟基、氯基、溴基和碘基。当任选的取代基选自“一种或多种”基团时，应理解该定义包括所有选自指定基团中的一种的取代基或所有选自所指定基团中的两种或多种的取代基。“杂环基”是饱和、部分饱和或不饱和的、含有4-12个原子的单或双环，其中至少一个原子选自氮、硫或氧，所述杂环可为(除非另有声明)碳本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式（Ⅰ）的化合物，或其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯：＊＊＊（Ⅰ）其中：Ａ环为式（ⅠＡ）或（ⅠＢ）：＊＊＊其中Ｘ↑［１］、Ｘ↑［２］、Ｘ↑［３］和Ｘ↑［４］中的一个或多个为氮，而其余的为Ｃ Ｒ↑［５］，其中Ｒ↑［５］可相同或不同；Ｒ↑［１］为卤基、硝基、氰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］链烯基、Ｃ↓［２－６］炔基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［１－ ６］烷酰基、Ｎ－（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基、Ｎ，Ｎ－（Ｃ↓［１－６］烷基）↓［２］氨基、Ｃ↓［１－６］烷酰基氨基、Ｎ－（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基甲酰基、Ｎ，Ｎ－（Ｃ↓［１－６］烷基）↓［２］氨基甲酰基、Ｃ↓［１－６］烷基Ｓ（Ｏ）↓［ａ］，其中ａ为０－２，Ｎ－（Ｃ↓［１－６］烷基）氨磺酰基或Ｎ，Ｎ－（Ｃ↓［１－６］烷基）↓［２］氨磺酰基；其中Ｒ↑［１］可任选在碳上被一个或多个Ｒ↑［６］取代；Ｒ↑［２］和Ｒ↑［５］彼此独立选自氢、卤基、硝基、氰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧 基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］链烯基、Ｃ↓［２－６］炔基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［１－６］烷酰基、Ｃ↓［１－６］烷酰氧基、Ｎ－（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基、Ｎ，Ｎ－（Ｃ↓［１－６］烷基）↓［２］氨基、Ｃ↓［１－６］烷酰基氨基、Ｎ－（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基甲酰基、Ｎ，Ｎ－（Ｃ↓［１－６］烷基）↓［２］氨基甲酰基、Ｃ↓［１－６］烷基Ｓ（Ｏ）↓［ａ］，其中ａ为０－２，Ｃ↓［１－６］烷氧基羰基、Ｎ－（Ｃ↓［１－６］烷基）氨磺酰基、Ｎ，Ｎ－（Ｃ↓［１－６］烷基）↓［２］氨磺酰基、苯基、杂环基、苯硫基或（杂环基）硫代；其中Ｒ↑［２］或Ｒ↑［５］中的任一个可任选在碳上被一个或多个Ｒ↑［７］取代；其中如果所述杂环含有－ＮＨ－部分，则该氮原子可任选被选自Ｒ↑［８］的基团取代；　　ｎ为０－２；其中Ｒ↑［１］可相同或不同；Ｒ↑［３］为卤基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、Ｃ↓［２－６］链烯基或Ｃ↓［２－６］炔基；ｐ为０－４；其中Ｒ↑［３］可相同或不同；Ｒ↑［４］为 Ａ－Ｅ－基团；其中Ａ选自Ｃ↓［１－６］烷基、苯基、杂环基、Ｃ↓［３－８］环烷基、苯基Ｃ↓［１－６］烷基、（杂环基）Ｃ↓［１－６...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：AP托马斯，
申请(专利权)人：阿斯特拉曾尼卡有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]