7β-[(苯乙酰)氨基]-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种7β-[(苯乙酰)氨基]-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯的制备方法。以3-羟基头孢为起始原料，分别通过甲磺酰氯成酯，2-巯基-4-(4-吡啶基)噻唑钠盐取代，碳酸二甲酯甲基化三步反应得到7β-[(苯乙酰)氨基]-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯。本发明专利技术的制备方法，反应条件温和、操作简单、成本较低，所得产品纯度高，总产率高不低于85%，适合于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及合成7β -[(苯乙酰)氨基]-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎗)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯的改进方法。所述的该化合物用于制备头孢他诺林。7β-[(苯乙酰)氨基]-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎗)-2_噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯是头孢他诺林的重要中间体，头孢他诺林属于第五代头孢菌素类抗菌药，主要有于治疗急性细菌性皮肤及皮肤组织感染(ABSSSI)，成人社区获得性细菌性肺炎(CABP)。该药由日本武田制药公司开发，于2010年10月经美国药品食品管理局批准上市。CN01816095中记载了制备头孢他诺林晶型的方法，该文献引入作为参考。

【技术保护点】
一种由3?羟基头孢制备式I的7β?[(苯乙酰)氨基]?3?[4?(1?甲基?4?吡啶鎓)?2?噻唑硫基]?3?头孢烯?4?羧酸二苯甲基酯的方法，I其特征在于：包括如下步骤：步骤1：式Ia的3?羟基头孢的DMF溶液中加入缚酸剂，?Ia与酰氯，反应完之后加水析晶，生成式Ib的7β?[(苯乙酰)氨基]?3?[(甲磺酰)氧基]]?3?头孢烯?4?羧酸二苯甲基酯：Ib步骤2：使用上面步骤1中制备的式Ib的7β?[(苯乙酰)氨基]?3?[(甲磺酰)氧基]]?3?头孢烯?4?羧酸二苯甲基酯的DMF溶液与2?巯基?4?(4?吡啶基)噻唑钠盐，降至低温后加入，反应完毕后，加水析晶，得到式Ic的7β?[(苯乙酰)...

【技术特征摘要】
1.一种由3-羟基头孢制备式I的70-[(苯乙酰)氨基]-3-[4-(l-甲基-4-吡啶鎗)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯的方法，2.根据权利要求I所述方法，其特征在于步骤①中缚酸剂为碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠等；酰氯为甲磺酰氯。3.根据权利要求I所述方法，其特征在于步骤①中3-羟基头孢与DMF的质量体积比为I :3 ;3_羟基头孢与缚酸剂的摩尔比为I :1. 6 1. 8 ;3_羟基头孢与酰氯的摩尔比为I :I.6 I. 8 ；DMF与水的体积比为I :5 6。4.根据权利要求I所方法，其特征在于步骤①中反应温度为-1(T-5°C，反应时间为3 4小时。5.根据权利要求I所述方法，其特征在于步骤②中70-[(苯乙酰)氨基]-3-[(甲磺酰)氧基]]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯与2-巯基-4- (4-吡啶基)噻唑钠盐的摩尔比为I :1. n. 2 ;7 0_[(苯乙酰)氨基]_3_[(甲磺酰)氧基]]-3-头孢...

【专利技术属性】
技术研发人员：宋文同，谢彩霞，王树力，
申请(专利权)人：山东诚创医药技术开发有限公司，
类型：发明
国别省市：