含取代的2,3-二氢咪唑并[1,2-C]喹唑啉的组合制造技术

本发明专利技术涉及以下组合：组分A：一种或多种通式(A1)或(A2)的2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物，或其生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体；组分B：一种或多种通式(B)的N-(2-芳基氨基)芳基磺酰胺化合物，或拉帕替尼，或紫杉醇，或其生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体；以及任选，组分C：一种或多种另外的药剂；其中任选所述组分中的一些或全部是药物制剂的形式，该药物制剂已经做好用于同时、并存、单独或顺序给药(彼此独立地通过口服、静脉内、局部、局部装置、腹膜内或经鼻途径)的准备；这样的组合在制备用于治疗或预防癌症的药物中的用途；以及包括这样的组合的试剂盒。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及：组分A：一种或多种通式(A1)或(A2)的2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物，或其生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体；组分B：一种或多种通式(B)的N-(2-芳基氨基)芳基磺酰胺化合物，或其生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体；以及任选，组分C：一种或多种另外的药剂的组合；组分A：一种或多种通式(A1)或(A2)的2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物，或其生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体；组分B：N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-[5-[(2-甲基-磺酰基乙基氨基)甲基]-2-呋喃基]喹唑啉-4-胺(以下称作拉帕替尼)；以及任选，组分C：一种或多种另外的药剂的组合；和组分A：一种或多种通式(A1)或(A2)的2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物，或其生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体；组分B：5β,20-环氧-1,2α,4,7β,10β,13α-六羟基紫杉烷-11-烯-9-酮 4,10-二乙酸酯2-苯甲酸酯 13-(2R,3S)-N-苯甲酰基-3-苯基异丝氨酸酯(以下称作紫杉醇)；以及任选，组分C：一种或多种另外的药剂的组合；其中上述任意组合中的组分A和B中的任选一种或两种是药物制剂的形式，该药物制剂已经做好用于同时、并存、单独或顺序给药的准备。可以彼此独立地通过口服、静脉内、局部、局部装置（local installations）、腹膜内或经鼻途径给药所述组分。本专利技术的另一方面涉及上述这样的组合在制备用于治疗或预防癌症的药物中的用途，该癌症特别是肺癌(尤其是非小细胞肺癌(以下简称为“NSCLC”))、结肠直肠癌(以下简称为“CRC”)、黑素瘤、胰腺癌、肝细胞癌（hepatocyte carcinoma）、胰腺癌、肝细胞癌或乳腺癌。本专利技术还涉及：试剂盒，其包括：组分A：一种或多种通式(A1)或(A2)的2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物，或其生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体；组分B：一种或多种通式(B)的N-(2-芳基氨基)芳基磺酰胺化合物，或其生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体；以及任选，组分C：一种或多种另外的药剂的组合；或：组分A：一种或多种通式(A1)或(A2)的2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物，或其生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体；组分B：拉帕替尼；以及任选，组分C：一种或多种另外的药剂的组合；或：组分A：一种或多种通式(A1)或(A2)的2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物，或其生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体；组分B：紫杉醇；以及任选，组分C：一种或多种另外的药剂的组合；其中上述任意组合中的所述组分A和B中的任选一种或两种是药物制剂的形式，该药物制剂已经做好用于同时、并存、单独或顺序给药的准备。可以彼此独立地通过口服、静脉内、局部、局部装置、腹膜内或经鼻途径给药所述组分。专利技术背景PI3K抑制剂和MEK抑制剂的组合：蛋白质激酶，诸如表皮生长因子受体(EGFR)和下游信号激酶(PI3K和MAPK途径)的失控的激活与人类癌症相关。尽管已经证实这样激活的激酶的抑制剂对于个体是具有治疗益处的，但一些患者表现出对于这些药物的内在性耐药或获得性耐药。因此开发新的试剂或新的组合疗法明确代表了盼望已久的希望：即克服该内在性耐药或获得性耐药。对于CRC和NSCLC的分子发病机制方面的近来的了解已经导致了特定的靶向疗法的出现，所述靶向疗法包括对抗表皮生长因子受体(EGFR)和血管内皮生长因子(VEGF)的激酶抑制剂和单克隆抗体(mAb)。KRAS和BRAF基因的激活性突变是肿瘤发生中的遗传事件，并且这些突变在确定抗-EGFR药物的响应方面被暗示为负面的预测因素。额外的数据显示当考虑EGFR抗体耐药性的机理时其它EGFR下游分子，诸如PI3K/PTEN/AKT也是非常重要的。预料不到地，并且这代表本专利技术的基础，当评价下述组合：-组分A：通式(A1)或(A2)的2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物，或其生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体，如本文所描述和定义的；与-组分B：其为通式(B)的N-(2-芳基氨基)芳基磺酰胺化合物，或其生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体，如本文所描述和定义的；或-N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-[5-[(2-甲基-磺酰基乙基氨基)甲基]-2-呋喃基]喹唑啉-4-胺：，(其在此称作拉帕替尼)；-或5β,20-环氧-1,2α,4,7β,10β,13α-六羟基紫杉烷-11-烯-9-酮 4,10-二乙酸酯2-苯甲酸酯 13-(2R,3S)-N-苯甲酰基-3-苯基异丝氨酸(以下称作紫杉醇)对于CRC、NSCLC、胰腺癌、肝细胞癌和乳腺癌的治疗时，与各单一疗法相比，这些组合显示出协同增加的抗肿瘤活性，这为使用PI3K抑制剂-MEK抑制剂、PI3K抑制剂-拉帕替尼或PI3K抑制剂-紫杉醇的临床组合疗法提供了基础理论。该相同的机理和理论还可以用于具有RTKs、RAS/RAF/MEK和PI3K/PTEN/AKT通路分子的基因改变、或具有通过其它机理的RTKs、RAS/RAF/MEK和PI3K/PTEN/AKT通路分子的激活的其它癌症适应症。根据本专利技术人的知识，在现有技术中还未有关于下述组合的一般性或具体的公开或暗示，所述组合为：组分A：一种或多种通式(A1)或(A2)的2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物，或其生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体；组分B：一种或多种通式(B)的N-(2-芳基氨基)芳基磺酰胺化合物，或其生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体；以及任选，组分C：一种或多种另外的药剂的组合；或：组分A：一种或多种通式(A1)或(A2)的2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物，或其生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体；组分B：拉帕替尼；以及任选，组分C：一种或多种另外的药剂的组合；或：组分A：一种或多种通式(A1)或(A2)的2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物，或其生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体；组分B：紫杉醇；以及任选，组分C：一种或多种另外的药剂的组合；其中上述任意组合中的所述组分A和B中的任选一种或两种是药物制剂的形式，该药物制剂已经做好用于同时、并存、单独或顺序给药的准备，并且可以有效地治疗或预防癌症，尤其是NSCLC、CRC、黑素瘤、胰腺癌、肝细胞癌或乳腺癌。基于本专利技术中描述的测试化合物的作用，本文所描述和定义的本专利技术的组合在治疗癌症，尤其本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.04.16 EP 10160109.41.组分A和组分B以及任选组分C的组合，
组分A为一种或多种通式(A1)的2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体：
(A1)
其中
X表示CR5R6或NH；
Y1表示CR3或N；
Y2------Y3之间的化学键表示单键或双键，
条件是当Y2------Y3表示双键时，Y2和Y3独立地表示CR4或N，并且
当Y2------Y3表示单键时，Y2和Y3独立地表示CR3R4或NR4；
Z1、Z2、Z3和Z4独立地表示CH、CR2或N；
R1表示任选具有1~3个选自R11的取代基的芳基；任选具有1~3个选自R11的取代基的C3-8环烷基；任选被芳基、杂芳基、C1-6烷氧基芳基、芳基氧基、杂芳基氧基或一个或多个卤素取代的C1-6烷基；任选被羧基、芳基、杂芳基、C1-6烷氧基芳基、芳基氧基、杂芳基氧基或一个或多个卤素取代的C1-6烷氧基；或者3~15元单环或双环杂环，该杂环是饱和或不饱和的，并且含有选自N、O和S的1~3个杂原子，并且该杂环任选具有1~3个选自R11的取代基；
其中
R11表示卤素；硝基；羟基；氰基；羧基；氨基；N-(C1-6烷基)氨基；N-(羟基C1-6烷基)氨基；N,N-二(C1-6烷基)氨基；N-(C1-6酰基)氨基；N-(甲酰基)-N-(C1-6烷基)氨基；N-(C1-6链烷磺酰基)氨基；N-(羧基C1-6-烷基)-N-(C1-6烷基)氨基；N-(C1-6烷氧基羰基)氨基；N-[N,N-二(C1-6烷基)氨基亚甲基]氨基；N-[N,N-二(C1-6烷基)氨基(C1-6烷基)亚甲基]氨基；N-[N,N-二(C1-6烷基)氨基C2-6烯基]氨基；氨基--羰基；N-(C1-6烷基)氨基羰基；N,N-二(C1-6烷基)氨基羰基；C3-8环烷基；C1-6烷基硫基；C1-6链烷磺酰基；氨磺酰基；C1-6烷氧基羰基；N-芳基氨基，其中所述芳基部分任选具有1~3个选自R101的取代基；N-(芳基C1-6烷基)氨基，其中所述芳基部分任选具有1~3个选自R101的取代基；芳基C1-6烷氧基-羰基，其中所述芳基部分任选具有1~3个选自R101的取代基；任选被单、双或三卤素、氨基、N-(C1-6烷基)氨基或N,N-二(C1-6烷基)氨基取代的C1-6烷基；任选被单、双或三卤素、N-(C1-6烷基)磺酰胺或N-(芳基)磺酰胺取代的C1-6烷氧基；或者具有1~3个杂原子的5~7元饱和或不饱和的环，所述杂原子选自O、S和N，并且该环任选具有1~3个选自R101的取代基；
其中
R101表示卤素；羧基；氨基；N-(C1-6烷基)氨基；N,N-二(C1-6烷基)氨基；氨基羰基；N-(C1-6烷基)氨基羰基；N,N-二(C1-6烷基)氨基-羰基；吡啶基；任选被氰基或单、双或三卤素取代的C1-6烷基；或者任选被氰基、羧基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、氨基羰基、N-(C1-6烷基)氨基-羰基、N,N-二(C1-6烷基)氨基羰基或单、双或三卤素取代的C1-6烷氧基；
R2表示羟基；卤素；硝基；氰基；氨基；N-(C1-6烷基)氨基；N,N-二(C1-6烷基)氨基；N-(羟基C1-6烷基)氨基；N-(羟基C1-6烷基)-N-(C1-6烷基)氨基；C1-6酰基氧基；氨基C1-6酰基氧基；C2-6烯基；芳基；具有1~3个杂原子的5~7元饱和或不饱和的杂环，所述杂原子选自O、S和N，并且该杂环任选被羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代、氨基、氨基C1-6烷基、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6酰基)氨基、N-(C1-6烷基)羰基氨基、苯基、苯基C1-6烷基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基羰基、N-(C1-6烷基)氨基羰基或N,N-二(C1-6烷基)氨基取代；
-C(O)-R20其中
R20表示C1-6烷基；C1-6烷氧基；氨基；N-(C1-6烷基)氨基；N,N-二(C1-6烷基)氨基；N-(C1-6酰基)氨基；或具有1~3个杂原子的5~7元饱和或不饱和杂环，所述杂原子选自O、S和N，并且该杂环任选被C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6酰基)氨基、苯基或苄基取代；任选被R21取代的C1-6烷基；或任选被R21取代的C1-6烷氧基；
其中
R21表示氰基；单、双或三卤素；羟基；氨基；N-(C1-6烷基)氨基；N,N-二(C1-6烷基)氨基；N-(羟基C1-6烷基)氨基；N-(卤代苯基C1-6烷基)氨基；氨基C2-6烯基；C1-6烷氧基；羟基C1-6烷氧基；-C(O)-R201；-NHC(O)-R201；C3-8环烷基；异吲哚啉子基；邻苯二甲酰亚氨基；2-氧代-1,3-噁唑烷基；芳基或具有1~4个杂原子的5或6元饱和或不饱和杂环，所述杂原子选自O、S和N，并且该杂环任选被羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、羟基C1-6烷氧基、氧代、氨基、氨基C1-6烷基、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6酰基)氨基或苄基取代；
其中
R201表示羟基；氨基；N-(C1-6烷基)氨基；N,N-二(C1-6烷基)氨基；N-(卤代苯基C1-6烷基)氨基；C1-6烷基；氨基C1-6烷基；氨基C2-6烯基；C1-6烷氧基；具有1~4个杂原子的5或6元饱和或不饱和杂环，所述杂原子选自O、S和N，并且该杂环任选被羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、羟基C1-6烷氧基、氧代、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6酰基)氨基或苄基取代；
R3表示氢；卤素；氨基羰基或任选被芳基C1-6烷氧基或单、双或三卤素取代的C1-6烷基；
R4表示氢或C1-6烷基；
R5表示氢或C1-6烷基；并且
R6表示卤素；氢或C1-6烷基；
其任选为药物制剂的形式，该药物制剂已经做好用于同时、并存、单独或顺序给药的准备；
组分B为一种或多种通式(B)的N-(2-芳基氨基)芳基磺酰胺化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体：
(B)
其中G为R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、Ar1、Ar2或Ar3；Ro为H、卤素、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基，所述烷基、环烷基、烯基和炔基任选被1~3个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、OH、CN、氰基甲基、硝基、苯基和三氟甲基，并且所述C1-C6烷基和C1-C4烷氧基还任选被OCH3或OCH2CH3取代；X为F、Cl或甲基；Y是I、Br、Cl、CF3、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、环丙基、苯基、吡啶基、吡唑基、OMe、OEt或SMe，其中X和Y的全部所述甲基、乙基、C1-C3烷基和环丙基任选被OH取代，Y的全部所述苯基、吡啶基、吡唑基任选被卤素、乙酰基、甲基和三氟甲基取代，并且X和Y的全部所述甲基任选被一个、两个或三个F原子取代；并且Z为H或F，
其中R1a为甲基，其任选被1~3个氟原子或1~3个氯原子或OH、环丙氧基或C1-C4烷氧基取代，其中所述C1-C4烷氧基的C1-C4烷基部分任选被一个羟基或甲氧基取代，并且所述C1-C4烷氧基中的全部C2-C4烷基还任选被第二个OH基团取代；
R1b是CH(CH3)-C1-3烷基或C3-C6环烷基，所述甲基、烷基和环烷基任选被1~3个取代基取代，所述取代基独立地选自：F、Cl、Br、I、OH、C1-C4烷氧基和CN；
R1c是(CH2)nOmR'，其中m是0或1；其中当m为1时，n为2或3，并且当m为0时，n为1或2；并且其中R'为C1-C6烷基，其任选被1~3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、OH、OCH3、OCH2CH3和C3-C6环烷基；
R1d是C(A)(A')(B)-，其中B、A和A'独立地为H或C1-4烷基，其任选被一个或两个OH基团或卤素原子取代，或者A和A'与其连接的碳原子一起形成3-~6-元饱和环，所述环任选含有一个或两个杂原子，所述杂原子独立地选自O、N和S，并且所述环任选被一个或两个独立地选自甲基、乙基和卤代的基团取代；
R1e是苄基或2-苯基乙基，其中苯基基团是任选取代的
其中q为1或2，R2、R3和R4独立地为H、F、Cl、Br、CH3、CH2F、CHF2、CF3、OCH3、OCH2F、OCHF2、OCF3、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基以及甲基磺酰基，并且R4还可以为硝基、乙酰氨基、脒基、氰基、氨甲酰基、甲基氨甲酰基、二甲基氨甲酰基、1,3,4-噁二唑-2-基、5-甲基-1,3,4-...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘宁姝，
申请(专利权)人：拜耳知识产权有限责任公司，
类型：
国别省市：