含有双胍和噻唑烷二酮衍生物的药物制剂制造技术

本发明专利技术公开了一种含有双胍和噻唑烷二酮衍生物的药物制剂，包括：核心、包裹在所述核心外的半渗透膜、包裹在所述半渗透膜外的速释层包衣和包裹在所述包衣外的遮光层密封包衣。与现有技术相比，本发明专利技术减少两层密封次级包衣，简化生产工艺，降低生产成本和生产劳动强度，同时减少了辅料的加入品种和加入量，避免了毒副作用。加速试验证实，可有效提高噻唑烷二酮衍生物的稳定性。本发明专利技术的制剂，能够提供在给药后8-12小时之间达到以抗高血糖药物的血浆峰浓度(Tmax)持续全天的药物治疗水平。其中，可提供盐酸二甲双胍8-12小时的血浆峰浓度和盐酸匹格列酮1-4小时的血浆峰浓度。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及含有双胍和噻唑烷二酮衍生物的制剂。
技术介绍
双胍，例如二甲双胍或丁基双胍或其药学上可接受的盐是一种抗糖尿病药物，将其与第二活性药物，如吡格列酮联用，可以有效的用于治疗糖尿病。目前，已经使用许多技术，公开了以提供控制释放和缓释药物的制剂，以维持药物治疗血清浓度和减少患者缺乏顺从性所引起的药物剂量不足的影响。例如，缓释片剂被描述为具有被半透膜包裹的渗透活性的药物核心。这些片剂的 功能是使水样液体成分例如胃肠液渗进包衣膜并溶解活性成分，因此所产生的药物溶液通过包衣膜上的通道可以被释放。或者，如果活性成分在渗透液中不溶解，它可以通过膨胀剂例如水凝胶使被通过孔道。在美国专利Nos. 3，845，770 ;3，916，899 ;4，034，758 ;4，077，407和4，783，337中可以找到这些渗透性片剂系统的一些典型实例。美国专利No. 3，952，741教导了一种渗透性装置，其中只有膜内已经显现出足够的压力而在膜的稀薄部分上使得膜裂解或破裂后，活性物质才从被半透膜包裹的核心中释放出来。专利号为ZL 03822362. 7的中国专利公开了一种含有双胍和噻唑烷二酮衍生物的药物，该药物制剂，包括(A)控制释放渗透片剂，该片剂包括(i) 一个核心，该核心包括(a)占核心50-98wt%的双胍或其药学上可接受的盐；(b)占核心O. l-40wt%的粘合剂；(c)占核心0-2(^七％的吸收促进剂；和 (d)占核心0_5wt %的润滑剂；(ii)任选包围所述核心的初级密封包衣；和(iii)半渗透膜，该膜含有(a)占半渗透膜50_99wt%的聚合物；(b)占半渗透膜0_40wt%的助流剂；(c)占半渗透膜0-25wt%的增塑剂，所述的膜具有至少一个在其中形成的通道用于释放二甲双胍或其药学上可接受的盐；(B)任选地用于所述控制释放片剂上的次级密封包衣；和(C)速释的含有匹格列酮或其药学上可接受的盐的包衣，其中所述速释匹格列酮或其药学上可接受的盐包衣含有(i)匹格列酮或其药学上可接受的盐；(ii)粘合剂；和(iii)选自下列的赋形剂吸收促进剂或表面活性剂。该专利披露的技术存在的一个明显缺陷是剂型结构过于复杂，工艺流程过多，导致制备成本较高，批间差异难以控制，同时引入了过多的辅料，如十二烷基硫酸钠等吸收促进剂，当与其它药物配伍使用时，可能会引起配伍反应。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种含有双胍和噻唑烷二酮衍生物的药物制剂，以克服现有技术存在的缺陷，满足临床应用的需要。本专利技术所述的含有双胍和噻唑烷二酮衍生物的药物制剂，包括核心、包裹在所述核心外的半渗透膜、包裹在所述半渗透膜外的速释层包衣和包裹在所述包衣外的遮光层密封包衣；所述核心含有 占核心50-98wt%的双胍或其药学上可接受的盐；占核心O. l-40wt %的粘合剂聚合物；占核心0_20wt%的阻滞剂；占核心0_5wt %的润滑剂；所述半渗透膜含有占半渗透膜50_99wt %的胶凝或溶胀聚合物；占半渗透膜0_40wt %的助流剂；占半渗透膜0_25wt %的增塑剂，所述的半渗透膜至少具有一个用于释放_双胍或其药学上可接受的盐的通道；所述速释层包衣含有占速释包衣层O. 1-99%噻唑烷二酮衍生物；占速释包衣层O. 1-99%速释包衣层聚合物；所述遮光层密封包衣含有占遮光层密封包衣C总重量O. 1-80%的遮光层聚合物；占遮光层密封包衣C总重量O. 1-80%的遮光剂；占遮光层密封包衣C总重量0-40%表面活性剂。另外，在Remington’sPharmaceutical Sciences (1995)申揭不的各种稀释剂，赋形剂，润滑剂，着色剂，色素，分散剂等可以用于完善本专利技术以上所述的形式。所述核心中，所述双胍，包括二甲双胍，苯乙双胍或丁基双胍或其类似物和药学上可接受的盐，如盐酸盐、异构体或其衍生物；所述的粘合剂聚合物指任何已知常规的药学上可接受的粘合剂，例如聚乙烯毗咯烷酮，聚乙二醇，羟丙纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，乙基纤维素，聚甲基丙烯酸酯等，也可以采用上述粘合剂的混合物。优选的粘合剂聚合物是水溶材料例如平均分子量25，000到30，000的聚乙烯吡咯烷酮，平均分子量为1，500 6，000的聚乙二醇等；所述的阻滞剂是本领域中熟知的任何类型的阻滞剂，例如油类，脂肪酸，脂类，月旨肪醇，蜡质，聚甲基丙烯酸酯，卡波姆或其混合物。一些优选的阻滞剂的例子是蜡类如蜂蜡、甘油硬脂酸酯、硬脂酸、十八烷醇等；所述的润滑剂选自硬脂酸镁、二氧化硅、聚乙二醇单酯或单甘油酸酯等；所述半渗透膜中所述的胶凝或溶胀聚合物是指在水或生物液体中胶凝，溶胀或膨胀的聚合物。胶凝或溶胀聚合物的典型例子是高分子量的羟丙基甲基纤维素(例如Dow Chemical商业用途METH0CEL K100M)和高分子量聚乙烯氧化物(例如POIYOX WSR 301，WSR 303或WSRCOAGULANT)。其它胶凝或溶胀聚合物被美国专利NO. 4，522，625所描述，在此引用作为参考。优选的，所述胶凝或溶胀聚合物是乙基纤维素、纤维素酯、纤维素二酯、纤维素三酯、纤维素醚、纤维素乙醚脂、酰化纤维素、二酰化纤维素、三酰化纤维素、醋酸纤维素、双乙酸纤维素、三醋酸纤维素、醋酸丙酸纤维素或醋丁纤维素。在美国专利NOs. 3,845,770 3,916,899 =4,008,719 :4，036，228和4,612,008中，描述了其它适宜的聚合物(在此引用作为参考)。最优选的半透膜材料是含有39. 3到40. 3% (重量)乙酰含量的醋酸纤维素和EaStman Fine Chemicals的商品；所述半渗透膜可采用医药工业常用的方法制备,本专利技术不再赘述； 所述的助流剂是一种水溶材料或一种肠溶材料，优选氯化钠、氯化钾、蔗糖、山梨糖醇、D—甘露醇、聚乙二醇(PEG)、丙二醇、羟丙纤维素、羟丙基甲基纤维素、苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、醋酞纤维素、聚乙烯醇、2-甲基丙烯酸、泊洛沙姆(例如BASF商业用途的LUTROI F68，1UTR0IF127, IUTROI F108)、聚山梨酯中的一种以上，优选的助流剂是PEG400 ；助流剂也可以是一种水溶药物例如二甲双胍或其药学上可接受的盐，或助流剂可以是一种肠溶的药物。如果助流剂是一种药物，本剂型具有提供药物速释的附加优点，因此已被选作助流剂；所述的增塑剂选自己二酸酯、壬二酸酯、柠檬酸盐、硬脂酸盐、isoebucate,葵二酸酯、三乙基柠檬酸酯、三丁基柠檬酸酯、乙酰三丁基柠檬酸酯、柠檬酸酯和那些在 Johnffiley&Sons 出版 的 Encyclopedia of Polymer Science and Technology,Vol. 10(1969)中所述的增塑剂；优选的增塑剂是甘油三醋酸酯、乙酰化单酸甘油酯、葡萄籽油、橄榄油、芝麻油、乙酰三丁基柠檬酸酯、乙酰三乙基柠檬酸酯、甘油山梨糖醇、二乙基草酸盐、马来酸二乙酯、二乙基富马酸盐、丁二酸二丁酯、二乙基丙二酸盐、邻苯二甲酸二辛酯、二丁基壬二酸酯、三乙基柠檬酸酯、三丁基柠檬酸酯或甘油三丁酸酯及其类似的；所述速释层包衣中所述噻唑烷二酮衍生物指用于控制或缓释NDDM的药物，包括但不仅限于曲格列酮，罗本文档来自技高网...

【技术保护点】
含有双胍和噻唑烷二酮衍生物的药物制剂，其特征在于，包括：核心、包裹在所述核心外的半渗透膜、包裹在所述半渗透膜外的速释层包衣和包裹在所述包衣外的遮光层密封包衣。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：谈邹念，贺芬，裘渊，侯惠民，
申请(专利权)人：上海现代药物制剂工程研究中心有限公司，上海现代制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：