泰妥拉唑在制造治疗胃食管反流性疾病的药物中的应用制造技术

本发明专利技术涉及泰妥拉唑在制造治疗胃食管反流性疾病的药物中的应用。泰妥拉唑及其盐可用于生产治疗胃食管反流、胃出血和消化不良的非典型食管症状的药物。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
泰妥拉唑在制造治疗胃食管反流性疾病的药物中的应用本申请是申请日为2003年10月21日、申请号为200380107199.8的中国国家专利申请的分案申请。本专利技术涉及与胃食管反流、消化性出血(digestive bleeding)和消化不良有关的疾病的治疗，尤其是泰妥拉唑(tenatoprazole)在制造治疗与胃食管反流、消化性出血和消化不良有关的疾病的药物中的应用。泰妥拉唑或称5-甲氧基-2-亚磺酰基]咪唑并吡啶描述在欧洲专利号254588中。该化合物属于治疗胃和十二指肠溃瘍用的被认为是质子泵抑制剂的药物族。其它质子泵抑制剂包括奥美拉唑(omeprazole)、 雷贝拉唑(rabeprazole)、喷妥拉唑(pantoprazole)和兰索拉唑(lansoprazole),这些化合物均结构类似并属于吡啶基_甲基-亚磺酰基_苯并咪唑族。上述化合物是在硫原子级别上具有不对称性的亚砜，因此通常为两种对映体的外消旋混合物形式。该系列中的第一个已知衍生物是在欧洲专利号005. 129中所述的奥美拉唑，该化合物具有抑制胃酸分泌的性能，并被广泛用作人体治疗中的抗溃疡药剂。也有设想将奥美拉唑用于治疗胃食管反流性疾病，但其对此适应症的活性并不完全令人满意。实际研究表明，奥美拉唑的持效期与其它质子泵抑制剂一样，并不足以有效治疗夜发性反流。胃食管反流被认为主要是由于运动性紊乱，其特征在于频率异常，瞬时松弛和下部食管的括约肌发声丧失。上述异常的结果是胃中内含物反流进入食管。此外，在胃食管反流患者中，反流物酸度的消去通常比正常人慢约50%，同时食管壁的耐酸性显著降低。因此，在胃食管反流患者中，胃酸分泌在食管粘膜受损的发生和持续中起重要作用。各种研究表明，胃食管反流患者的症状严重程度与食管粘膜暴露于酸的持续时间成正比(Howden Cff, Burget Dff, Hunt RH “Appropriate acid suppression for optimal healing of duodenal ulcer and gastroesophageal reflux disease，，，Scand. J. Gastroenterol, SuppK 1994)201 :79_82)。因此，无症状受验者具有约I %的暴露(I天中暴露于酸的时间的百分数)，而患偶发性胃食管反流的受验者具有接近2%的暴露比率，每天都具有该症状的受验者具有3%的暴露比率,而内窥镜检查受损的患者具有6%至12% 的暴露，这取决于受损的严重程度。通过使患者食管暴露于PH低于4的异常低的酸中进行上述研究，而正常pH值通常为5至7。研究表明，暴露于酸的时间越长，症状和食管粘膜的受损越严重。此外，研究还表明由合适药物治疗而产生的酸的抑制与损伤的恢复速率有关，而该恢复速率是酸抑制持续时间与幅度的重要参数。因此，对胃食管反流病患者通常给出的药方是抗酸剂，组胺受体拮抗剂或质子泵抑制剂，目的在于帮助其减轻症状。然而，所用多数药物并不完全令人满意，这是由于它们仅仅部分减轻症状或持效期太短，因此需重复服药。类似地，对治疗消化不良的研究表明，质子泵抑制剂仅能提供一定程度的减轻，很少能达到有效的治疗。机能性消化不良由一系列与饮食有关的各种变化症状构成，并且在其不同程度与上腹的疼痛或不适、早饱(early satiety)感或消化慢、恶心、呕吐等相关联。 机能性消化不良的病理生理学仍然不是很清楚。研究表明，在某些患者中尤其是假溃疡型机能性消化不良或酷似胃食管反流症状的患者中，通过服用诸如奥美拉唑或兰索拉唑的治疗类质子泵抑制剂药物能减轻症状。在上述研究过程中，主要在对食管酸的暴露增加的患者中观察治疗效果。然而，在胃酸度抑制中存在质子泵抑制剂的排除半衰期(elimination half-life)较短的问题,从而就不能以质子泵抑制剂开出药方，用以确保机能性消化不良的有效减轻。已开发了多种技术以得到可能具有改进性能的含质子泵抑制剂的药剂。例如，W002. 072070公开了通过喷雾-冷冻技术得到的具有高奥美拉唑或埃索美拉唑镁 (esomeprazole magnesium)含量的微粒,可将该微粒用肠溶衣包衣以避免与酸性胃液接触。W099. 59544描述了含细微颗粒的口服可崩解片剂，该细微颗粒包含用肠溶衣层包衣的组合物。所述组合物含酸不稳定活性物质如兰索拉唑。人们设想将上述专利中所述微粒和含细微颗粒的片剂用于与胃酸有关的疾病的常规治疗，但没有给出临床结果。Adis R&D Profile (2002:3 (4) 276-277)涉及了泰妥拉唑的某些性质并提及泰妥拉唑已于2002年 4月在日本注册为治疗反流食管炎的药物，但上述信息是错误的，这是由于那时还没有证明泰妥拉唑的此种可能用途，因此不会获得上述注册。由于上述原因，今天仍需要能有效治疗并缓解胃食管反流和消化不良患者的症状的药物。本申请人进行的研究和试验工作预料不到的表明，泰妥拉唑能有效用于治疗与胃食管反流和消化不良相关的疾病，而奥美拉唑和其它具有类似结构的质子泵抑制剂对这些适应症并不能产生令人满意的治疗效果。因此，本专利技术的目的在于泰妥拉唑在治疗胃食管反流、消化性出血和消化不良的非典型食管症状中的应用，以及泰妥拉唑在制造治疗胃食管反流、消化性出血和消化不良的非典型食管症状的药物中的应用。与奥美拉唑和其它具有类似结构的亚砜相似，泰妥拉唑包含不对称结构，因此以外消旋混合物或以其对映体的形式存在。与其它诸如奥美拉唑或埃索美拉唑的质子泵抑制剂不同，泰妥拉唑因其7倍长的半衰期而具有明显更长的持效期。因此，收集到的医学数据表明，泰妥拉唑确保了优于用其它同属治疗类质子泵抑制剂的药物所观察到的症状减轻和受损恢复程度，由此确保其有效用于治疗胃食管反流、消化性出血和消化不良的非典型食管症状。本专利技术使用泰妥拉唑以更大程度地减轻胃食管反流的非典型症状，尤其是目前用诸如奥美拉唑的标准质子泵抑制剂难以治疗的夜发性非典型症状。同样，本专利技术在胃食管反流非典型症状的偶然性治疗(occasional treatment)中取得了明显的进步,其中药物的摄入量视治疗效果的持续时间而定。本专利技术的另一优点在于泰妥拉唑也可有效作用于巴雷特(Barrett)食管或内短食管，所述巴雷特(Barrett)食管或内短食管定义为下食管或胃食管连接处存在的肠型粘膜 (圆柱形)。这种状况是消化性食管炎的并发症，并在某些情况下恶化成腺癌。巴雷特食管患者通常经受比一般更为严重的胃食管反流，而且反酸程度对细胞分化和增殖产生有害影响，从而容易产生发育不良。因此，减少带有与巴雷特食管相关的胃食管反流和组织受损症状的患者的酸分泌是很重要的。在巴雷特食管的情况下治疗必须最大程度地抑制胃食管反流酸度，而服用泰妥拉唑确实做到了这一点，尤其是避免了夜发性胃灼热的发作，而目前药物即便是标准质子泵抑制剂也不能做到这一点。如下所示，泰妥拉唑可与其它的质子泵抑制剂区分开来，这是由于其令人吃惊的更长排除半衰期，以及如本申请人进行的实验所证明的相当大的组织暴露程度。在口服单剂量和持续7天日剂量的情况下，在高加索人个体(n=8/组)中进行的I 期研究可以证明泰妥拉唑的不同剂量对药物代谢动力学参数的影响本文档来自技高网...

【技术保护点】
泰妥拉唑在制造用于治疗夜发性反流的药物中的应用。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：弗朗索瓦·舒策，苏济·沙尔比，埃尔韦·菲舍，米歇尔·霍默林，阿兰·塔库恩，稻叶良生，
申请(专利权)人：希德姆制药，田边三菱制药株式会社，
类型：发明
国别省市：