本发明专利技术公开了一种结构式(I)的N-(4-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)酰胺，其中R为当X2为-CH3时，X1取自-H、或-Br中的任意一种；当X2为-H时，X1取自-H、-Br、-Cl中的任意一种；当X3取自-H或中的任意一种；X4取自-H。本发明专利技术还提供其在药学上可接受的有机盐或无机盐包括盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲基磺酸盐、磺酸盐、甲酸盐、乙酸盐、苹果酸盐或乳酸盐。本发明专利技术最后还涉及该化合物的制法，以及该化合物和其药学可接受的盐在制备抗肿瘤药物，尤其是制备治疗肺癌、肝癌、胃癌、鼻咽癌药物上的应用。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及化学合成药物
，具体涉及一类有机小分子N- (4- (4- (3-氯苯基)哌嗪-I-基)嘧啶-2-基)酰胺类化合物或其药学上可接受的盐、它们的制备方法与在制备抗肿瘤药物中的应用。
技术介绍
癌症是严重危害人类健康的主要疾病之一，而且我国每年因癌症而死亡的人数达100万人以上，且呈逐年上升趋势，已成为仅次于心血管疾病的人类第二大杀手。目前对于癌症的治疗主要有手术治疗、放射治疗、化学药物治疗等方法，其中化学药物治疗在癌症的治疗中占有举足轻重的地位。 传统的抗癌药物主要是细胞毒类药物，这类抗癌药物主要作用于细胞核DNA、RNA和微观蛋白等物质，大多数没有选择性，在杀伤癌细胞的同时，也会杀伤机体的正常细胞，具有难以避免的选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等缺点。为了克服传统抗癌药物的这些显著不足，具有靶向特征的有机小分子抗癌新药的研究开发非常活跃，这类研究利用有机小分子抗癌新药中分子或结构位点的靶向性，达到显著提高抗癌药物的选择性、降低抗癌药物的毒性的目的。杂环化合物是一类具有生物活性的物质，由于其结构的特殊性，许多杂环结构单元如吗啉、哌嗪基、嘧啶环、噻唑和喹唑啉等已成为抗癌新药中不可或缺的结构单元，而且这些结构单元还能使抗癌新药具有靶向性。虽然国内、国外在利用杂环结构单元开发抗癌新药方面已有不少文献的报道，但是由于不同化学结构的杂环类化合物在体内不同组织中的分布和生物利用度不尽相同，目前能够在抗癌药物中应用的有机小分子类靶向抗癌药物的种类有限，而且存在癌细胞的抑制效果不理想等问题。尽管目前报道的杂环类化合物在抑制癌细胞的异常增长和提高对癌细胞的选择性等方面显示出许多优点，但仍然有很多不尽人意之处。因此，利用杂环结构的多样性，进一步研究开发更多、效果更好的杂环类抗癌新药具有重大的意义。
技术实现思路
本专利技术的目的在于针对现有的有机小分子类靶向抗癌药物其存在种类有限、癌症治疗效果仍不理想的问题，提供一种具有较好抗癌活性的N-(4-(4-(3-氯苯基)哌嗪-I-基)嘧啶-2-基)酰胺类化合物或其药学上可接受的盐。本专利技术的另一个目的是提供上述N-(4-(4_(3-氯苯基)哌嗪-I-基)嘧啶_2_基)酰胺类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法。本专利技术的另一个目的是提供上述N-(4-(4-(3-氯苯基)哌嗪-I-基)嘧啶-2-基)酰胺类化合物或其药学上可接受的盐在制备抗癌药物中的应用。本专利技术的上述目的是通过如下方案予以实现的一种N- (4- (4- (3-氯苯基)哌嗪-1-基)嘧啶_2_基)酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其结构式如式(I )所示。权利要求1.一种N- (4- (4- (3-氯苯基)哌嗪-I-基)嘧啶-2-基)酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，结构式如式(I )所示2.根据权利要求I所述N-(4- (4- (3-氯苯基)哌嗪-I-基)嘧啶-2-基)酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述药学上可接受的有机盐或无机盐包括盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲基磺酸盐、磺酸盐、甲酸盐、乙酸盐、苹果酸盐或乳酸盐。3.权利要求I所述N-(4- (4- (3-氯苯基)哌嗪-I-基)嘧啶-2-基)酰胺类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于该制备方法包括如下步骤 步骤I. 2-胺基-4- (4- (3-氯苯基)哌嗪)嘧啶的制备 以2-氨基-4-氯嘧啶和4-(3-氯苯基)哌嗪为原料，在叔胺催化剂和溶剂的存在下，在20 80°C下反应4 24小时，反应结束后过滤，收集有机相，有机相先用NaOH溶液洗涤，再用蒸溜水洗涤至有机相为中性，最后在有机相中加入无水硫酸镁干燥，过滤，将有机相浓缩后，以乙酸乙酯重结晶，过滤，收集滤纸上的白色粉末，于真空干燥箱中干燥，得到2-胺基-4-(4-(3-氯苯基)哌嗪)嘧啶，其结构式如式(II)所示4.根据权利要求3所述制备方法，其特征在于所述步骤I中，2-氨基-4-氯嘧啶和4- (3-氯苯基)哌嗪的摩尔比为I: O. 33 3 ;所述步骤2中，2-胺基-4- (4- (3-氯苯基)哌嗪)嘧啶(II)与取代噻唑酸或取代氢化噻唑酸或取代噻唑酰氯或取代氢化噻唑酰氯的摩尔比为I: O. 33 3。5.根据权利要求3所述制备方法，其特征在于所述步骤I中，叔胺催化剂选自三乙胺、三亚乙基二胺、四甲基丁二胺、N，N- 二甲基苄胺、N-乙基吗啉、N，N- 二甲基环已胺、N，N-甲基二环已基胺、N-甲基吗啉、N，N- 二乙基哌嗪或N，N- 二甲基哌嗪等中的一种或一种以上混合物；所述溶剂选自乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷，乙酸乙酯、吡啶、1，2-二氯乙烷、苯、甲苯、丙酮、丁酮、环已酮或N，N-二甲基甲酰胺的一种或一种以上混合物。6.根据权利要求3所述制备方法，其特征在于所述步骤2中，首先控制温度为-5 5°C，在反应器中加入催化剂和溶剂，然后在搅拌下向反应器中加入含有取代噻唑酸取代氢化噻唑酸或取代噻唑酰氯或取代氢化噻唑酰氯的二氯甲烷溶液，搅拌20 50min，然后在氮气保护下，滴加步骤I所得的2-胺基-4-(4-(3-氯苯基)哌嗪)嘧啶(II)，并升温至25 85°C反应8 48小时。7.根据权利要求3或6所述制备方法，其特征在于所述步骤2中，催化剂选自二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、I- (3- 二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺、4-N，N- 二甲基吡啶、I-羟基苯并三氮唑、6-氯-I-羟基苯并三氮唑或I-羟基-7-氮杂环苯并三唑中的一种或一种以上混合物；所述溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、吡啶、1，2-二氯乙烷、苯、甲苯、丙酮、丁酮、环已酮或N，N-二甲基甲酰胺中的一种或一种以上混合物。8.根据权利要求3所述制备方法，其特征在于所述步骤2中，硅胶柱层析的流动相为乙酸乙酯、乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇、乙醇、甲苯、丙酮、丁酮、环已烷或正已烷中的一种或一种以上的混合溶剂。9.权利要求I所述N-(4- (4- (3-氯苯基)哌嗪-I-基)嘧啶-2-基)酰胺类化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。全文摘要本专利技术公开了一种结构式(I)的N-(4-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)酰胺，其中R为当X2为-CH3时，X1取自-H、或-Br中的任意一种；当X2为-H时，X1取自-H、-Br、-Cl中的任意一种；当X3取自-H或中的任意一种；X4取自-H。本专利技术还提供其在药学上可接受的有机盐或无机盐包括盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲基磺酸盐、磺酸盐、甲酸盐、乙酸盐、苹果酸盐或乳酸盐。本专利技术最后还涉及该化合物的制法，以及该化合物和其药学可接受的盐在制备抗肿瘤药物，尤其是制备治疗肺癌、肝癌、胃癌、鼻咽癌药物上的应用。文档编号A61P35/00GK102898379SQ20121019543公开日2013年1月30日 申请日期2012年6月13日 优先权日2012年6月13日专利技术者刘芳, 谢晓琼, 何经纬, 黄唯燕, 刘伟 申请人:华南理工大学本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种N？(4？(4？(3？氯苯基)哌嗪？1？基)嘧啶？2？基)酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，结构式如式（Ⅰ）所示：（Ⅰ）式（Ⅰ）中，R=或；？？？？？？当X2为？？CH3时，X1取自？H、、、、、或？Br中的任意一种；？？？？？？当X2为？H时，X1取自？H、？Br、？Cl中的任意一种；？？？？？？X3取自？H或中的任意一种；X4取自？H；当R=，X1取自？H，X2取自？H时，该N？(4？(4？(3？氯苯基)哌嗪？1？基)嘧啶？2？基)酰胺类化合物为N？(4？(4？(3？氯苯基)哌嗪？1？基)嘧啶？2？基)？噻唑？5？酰胺；当R=，X1取自？H，X2取自？CH3时，该N？(4？(4？(3？氯苯基)哌嗪？1？基)嘧啶？2？基)酰胺类化合物为N？(4？(4？(3？氯苯基)哌嗪？1？基)嘧啶？2？基)？4？甲基噻唑？5？酰胺；当R=，X1取自，X2取自？CH3时，该N？(4？(4？(3？氯苯基)哌嗪？1？基)嘧啶？2？基)酰胺类化合物为N？(4？(4？(3？氯苯基)哌嗪？1？基)嘧啶？2？基)？2？苯基？4？甲基噻唑？5？酰胺；当R=，X1取自，X2取自？CH3时，该N？(4？(4？(3？氯苯基)哌嗪？1？基)嘧啶？2？基)酰胺类化合物为N？(4？(4？(3？氯苯基)哌嗪？1？基)嘧啶？2？基)？2？(吡啶？3？基)？4？甲基噻唑？5？酰胺；当R=，X1取自，X2取自？CH3时，该N？(4？(4？(3？氯苯基)哌嗪？1？基)嘧啶？2？基)酰胺类化合物为N？(4？(4？(3？氯苯基)哌嗪？1？基)嘧啶？2？基)？2？(4？氯苯基)？4？甲基噻唑？5？酰胺；当R=，X1取自，X2取自？CH3时，该N？(4？(4？(3？氯苯基)哌嗪？1？基)嘧啶？2？基)酰胺类化合物为N？(4？(4？(3？氯苯基)哌嗪？1？基)嘧啶？2？基)？2？(4？三氟甲基苯基)？4？甲基噻唑？5？酰胺；当R=，X1取自？Br，X2取自？CH3时，该N？(4？(4？(3？氯苯基)哌嗪？1？基)嘧啶？2？基)酰胺类化合物为N？(4？(4？(3？氯苯基)哌嗪？1？基)嘧啶？2？基)？2？溴？4？甲基噻唑？5？酰胺；当R=，X1取自，X2取自？CH3时，该N？(4？(4？(3？氯苯基)哌嗪？1？基)嘧啶？2？基)酰胺类化合物为N？(4？(4？(3？氯苯基)哌嗪？1？基)嘧啶？2？基)？2？(吗啉？2？基)？4？甲基噻唑？5？酰胺；当R=，X1取自？Cl，X2取自？H时，该N？(4？(4？(3？氯苯基)哌嗪？1？基)嘧啶？2？基)酰胺类化合物为N？(4？(4？(3？氯苯基)哌嗪？1？基)嘧啶？2？基)？2？氯噻唑？5？酰胺;当R=，X1取自？Br，X2取自？H时，该N？(4？(4？(3？氯苯基)哌嗪？1？基)嘧啶？2？基)酰胺类化合物为N？(4？(4？(3？氯苯基)哌嗪？1？基)嘧啶？2？基)？2？溴噻唑？5？酰胺;当R=，X3取自？H，X4取自？H时，该N？(4？(4？(3？氯苯基)哌嗪？1？基)嘧啶？2？基)酰胺类化合物为N？(4？(4？(3？氯苯基)哌嗪？1？基)嘧啶？2？基)？4,5？二氢噻唑？5？酰胺;当R=，X3取自，X4取自？H时，该N？(4？(4？(3？氯苯基)哌嗪？1？基)嘧啶？2？基)酰胺类化合物为N？(4？(4？(3？氯苯基)哌嗪？1？基)嘧啶？2？基)？4,5？二氢？2？(吡啶？3？基)噻唑？5？酰胺。111418dest_path_image001.jpg,418902dest_path_image002.jpg,309498dest_path_image003.jpg,106552dest_path_image004.jpg,902339dest_path_image005.jpg,75831dest_path_image006.jpg,86513dest_path_image007.jpg,992152dest_path_image008.jpg,88284dest_path_image005.jpg,799888dest_path_image002.jpg,353491dest_path_image002.jpg,492349dest_path_image002.jpg,75777dest_path_image004.jpg,263175dest_path_image002.jpg,248449dest_path_image009.jpg,745158dest_path_image002.jpg,815883dest_path_image00...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：刘芳，谢晓琼，何经纬，黄唯燕，刘伟，
申请(专利权)人：华南理工大学，
类型：发明
国别省市：
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