RAF抑制剂化合物及其使用方法技术

式I化合物适用于抑制Raf激酶。本申请公开了使用式I化合物及其立体异构体、互变异构体、前药和药学上可接受的盐进行体外、原位和体内诊断、预防或治疗哺乳动物细胞的此类病症或相关病理学病状的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新颖的化合物，包含所述化合物的药物组合物，用于制备所述化合物的方法以及所述化合物在治疗中的用途。更具体地来说，本专利技术涉及适用于抑制Raf激酶和用于治疗由Raf激酶介导的病症的某些取代的化合物。
技术介绍
Raf/MEK/ERK通路对于细胞存活、生长、增殖和肿瘤发生而言是关键性的。Li，Nanxin 等“B-Raf kinase inhibitors for cancer treatment. ” Current Opinion inInvestigational Drugs.第 8 卷，第 6 期(2007) :452_456。Raf 激酶存在三种同工型，A-Raf, B-Raf和C_Raf。在这三种同工型中，研究显示B-Raf起主要的MEK激活剂的作用。B-Raf是人类癌症中最常突变的基因之一。B-Raf激酶代表了用于基于临床前靶标确认、流行病学和成药性的抗癌治疗的一种优良靶标。正在开发用于抗癌治疗的B-Raf的小分子抑制剂。Nexavar (甲苯磺酸索拉非尼)是一种多激酶抑制剂(包括抑制B-Raf)，且被批准用于治疗患有晚期肾细胞癌和不可切除的肝细胞癌的患者。其它Raf抑制剂也已被公开或已进入临床试验，例如RAF-265、GSK-2118436、PLX-4032、PLX-3603和XL-281。其它的B-Raf抑制剂也是已知的，参见例如，美国专利申请公布2006/0189627、美国专利申请公布2006/0281751、美国专利申请公布2007/0049603、美国专利申请公布2009/0176809、国际专利申请公布WO 2007/002325、国际专利申请公布WO 2007/002433、国际专利申请公布WO 2008/028141、国际专利申请公布WO 2008/079903、国际专利申请公布WO 2008/079906和国际专利申请公布WO2009/012283。国际专利申请公布WO 2006/066913、国际专利申请公布WO 2008/028617和国际专利申请公布WO 2008/079909也公开了激酶抑制剂。
技术实现思路
在一个方面中，本专利技术涉及的化合物是Raf激酶的抑制剂，特别是B-Raf抑制剂。某些过度增殖性病症是以Raf激酶功能的过度活化为特征，例如，以蛋白突变或过度表达为特征。因此，本专利技术化合物适用于治疗过度增殖性病症，诸如癌症。更具体来说，本专利技术的一个方面提供式I化合物本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.08.28 US 61/238,1071.选自式I的化合物2.根据权利要求I所述的化合物，其中X是N。3.根据权利要求I所述的化合物，其中X是CR7。4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R1、R2和R3独立地选自氢、卤素或C1-C3烷基；R4是任选被0H、卤素或C3-C4环烷基取代的C3-C4环烷基或任选被0H、卤素或C3-C4环烷基取代的C1-C6烷基；R5是氢或C1-C3烷基；R6是氢或NRwR11 ；R7是氢；RW是氢；并且Rn是氢、C1-C3烷基、(Ctl-C3烷基)C3-C6环烷基、(Ctl-C3烷基)苯基、(Ctl-C3烷基)3-6元杂环基或(Ctl-C3烷基)5-6元杂芳基，其中所述烷基、环烷基、苯基、杂环基和杂芳基任选被Cj-3烧基或齒素取代。5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中R1、R2和R3独立地选自氢、卤素或C1-C3烧基。6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中式I的残基7.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R1和R2是F并且R3是氢。8.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R1、R2和R3是F。9.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R1是F且R2是Cl并且R3是氢。10.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R1是Cl且R2是F并且R3是氢。11.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R1是F且R2是甲基并且R3是氢。12.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R1是甲基且R2是F并且R3是氢。13.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R1是F并且R2和R3是氢。14.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R1是Cl并且R2和R3是氢。15.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R2是F并且R1和R3是氢。16.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R2和R3是F并且R1是氢。17.根据权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中R4是环丙基、乙基、丙基、丁基、异丁基、-CH2C1、_CH2CF3、-CH2CH2CH2F, -CH2CH2CF3、苯基甲基、环丙基甲基、苯基、2-氟苯基、.3-氣苯基、4_氣苯基、2, 5- 二氣苯基、4_氣代-3- 二氣甲基苯基、I-甲基-IH-咪唑-4-基、呋喃-2-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、噻吩-2-基、-NHCH2CH3^ -NHCH2CH2CH3^ -N(CH3)CH2CH3、-N(CH3)2 或吡咯烷。18.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中R4是环丙基、丙基、丁基、异丁基、-CH2Cl、-CH2CF3、-CH2CH2CH2F、_CH2CH2CF3、环丙基甲基、_NHCH2CH2CH3、-N (CH3) CH2CH3^-N (CH3) 2或吡咯烷。19.根据权利要求1-18中任一项所述的化合物，其中R4是乙基、丙基或-CH2CH2CH2F1520.根据权利要求1-19中任一项所述的化合物，其中R4是丙基。21.根据权利要求1-20中任一项所述的化合物，其中R5是氢或甲基。22.根据权利要求1-21中任一项所述的化合物，其中R5是氢。23.根据权利要求1-22中任一项所述的化合物，其中R6是氢...

【专利技术属性】
技术研发人员：I阿利亚加斯，S格拉德尔，J冈兹纳，S马蒂厄，R普尔克，J鲁道夫，文朝阳，
申请(专利权)人：健泰科生物技术公司，
类型：发明
国别省市：