本发明专利技术涉及一种水溶性分子靶向光敏剂及其制备方法。该光敏剂包括PEG二胺的桥链的两端分别连接叶酸和带有取代基的卟吩，其中卟吩上可连有其它取代基，PEG的平均分子量为1000-10000。其合成方法是由PEG二胺与叶酸反应，得到单叶酸取得的PEG胺，再与卟吩上的羧基、酰氯或酸酐取代基发生酰胺化反应得到卟吩-PEG-叶酸目标光敏剂。该光敏剂具有良好的光动力活性和肿瘤靶向性和满意的水溶性，可实现静脉给药，且可降低巨噬细胞对其的吞噬作用，延长其体内循环时间，提高其生物利用度。同时，该水溶性分子靶向光敏剂的制备方法操作简便，条件温和，可重复性强。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种分子靶向光敏剂及其制备方法，特别是一种由叶酸受体介导的用于肿瘤靶向性光动力治疗的光敏剂及其制备方法。
技术介绍
肿瘤在我国每年的发病率为230万，平均每分钟有3人死于肿瘤，已严重威胁人类健康。肿瘤光动力治疗(Photodynamic Therapy, F1DT)是现代肿瘤微创或无创治疗领域的发展方向。由于光敏剂自身在没有光照射时对人体是安全的，而PDT充分利用激光选择性照射病灶和光敏剂选择性蓄积的双重选择作用特异地杀伤肿瘤细胞，对健康组织损害小。最近二十几年，PDT已陆续被各国政府正式批准进入临床，成为治疗多种肿瘤的一项常规手段。 PDT治疗的基础是光动力作用，它需要具备三个基本要素光敏剂、光与分子氧。当给予光敏剂后，以特定波长的光照射肿瘤部位，在分子氧的参与下，通过光化学反应，产生化学性质非常活泼的单态氧(1O2 )和自由基，氧化多种生物大分子，损伤破坏细胞和组织，最终导致肿瘤细胞的死亡。因而光敏剂的光动力活性决定了 TOT的疗效。现临床上使用的光敏剂一Photofrin,在波长大于600 nm的红光区吸收较弱，导致光动力反应深度不能满足浸润较深的肿瘤的治疗要求；加之成分复杂，难以实现稳定规范的质量控制；特别是其中对肿瘤无选择性定位作用的卟啉含量高且在体内清除缓慢，使用后皮肤的光毒反应将持续1_3个月。现一些已进入临床试验阶段的第二代光敏剂虽都具有结构单一、单态氧产率高、在红光区(波长650 - 800 nm)有较强吸收等优点，但是由于它们的肿瘤靶向性不强，导致除肿瘤组织以外的正常组织，如皮肤等对光敏剂的吸收，使病人在接受了光动力治疗后仍需长时避光以减轻皮肤红肿、色素沉着等光毒反应。为提高卟啉光敏剂的肿瘤靶向性，人们在卟啉光敏剂分子中引入一些具有生物识别功能的效应分子，如单克隆抗体(Hamblin，M. R, Miller J. L, Rizvi I, et al. Can Res. 2001，61，7155-7162)、多肽(Noemie T,Denise B, Philippe B, et al . J Photochem Photobiol B ；Biol, 2009, 96, 101-108)等得到一些偶联光敏剂，这些效应分子虽在一定程度上提高了光敏剂的靶向性，但由于单克隆抗体组织渗透能力弱、制备方法复杂及可能的免疫原性使其应用受到限制；而大多数多肽化合物在体内的半衰期很短，生物利用率低，且只有少数的多肽受体在肿瘤细胞中有高表达，因而多肽类靶向性光敏剂的应用同样受到极大的限制。叶酸受体(folate receptor,FR)是一种糖基化磷脂酰肌醇连接的膜糖蛋白，研究发现，FR在正常组织中为低表达，而在大部分恶性肿瘤中为高表达，另FR对叶酸及叶酸类似物具有很高的亲和力，可介导其内吞进入细胞，是生物细胞最具特点的转运过程之一。鉴于叶酸受体在正常组织和恶性肿瘤组织中表达的差异性，利用叶酸对叶酸受体的高亲和性而实现叶酸受体介导的靶向性治疗已引起人们的广泛关注。由叶酸修饰的抗肿瘤药物的研究已不断见诸报道，但叶酸化光敏剂的靶向性研究并不多见。在公告号为CN101569627的中国专利技术专利中公开了一种分子靶向光敏剂及其制备方法，其是利用一个脂肪短链通过醚键和酰胺键实现了卟啉分子与叶酸的键连。生物活性实验表明，被叶酸修饰后，叶啉光敏剂的肿瘤靶向性得到了明显提高。然而，由于卟啉分子自身的光动力活性不高，使得叶酸-卟啉靶向性光敏剂的光动力活性不理想；另外，卟啉多为脂溶性大环化合物，难溶于水，而叶酸的溶解性又极为有限，尤其在生理环境中几乎不溶，所以通过这些脂肪短链连接的卟啉-叶酸缀合物在生理环境中的溶解性都极差，导致这些靶向光敏剂静脉给药十分困难。为此，研制既有满意的光动力肿瘤靶向性，更有良好的光动力活性和水溶性的光敏剂，对提高肿瘤光动力疗法的疗效具有十分重要的理论和临床意义。
技术实现思路
本专利技术的目的之一就是提供一类具有良好肿瘤靶向性和光动力活性及水溶性的光敏剂。该光敏剂以卟吩作为光活性效应分子，叶酸作为靶向基团，PEG作为桥连基，具有良好的光动力活性和肿瘤靶向性和满意的水溶性，可实现静脉给药，且可降低巨噬细胞对 其的吞噬作用，延长其体内循环时间，提高其生物利用度。本专利技术的技术方案是 水溶性分子靶向光敏剂，该光敏剂包括PEG 二胺的桥链的两端分别连接叶酸和带有取代基的卟吩，所述卟吩结构通式如下所示权利要求1.一种水溶性分子靶向光敏剂，其特征是，该光敏剂包括PEG 二胺的桥链的两端分别连接叶酸和带有取代基的卟吩，所述卟吩结构通式如下所示2.根据权利要求I所述的水溶性分子靶向光敏剂，其特征在于卟吩结构通式I中取代基R1-R2tl中至少有一个R取代基，其它的为H、烃基、羟基、氨基、烃氧基中的一种或几种；卟吩结构通式II中R1-R6S H、烃基、羟基、烃氧基、氨基中的一种或几种；卟吩结构通式III中R1为羟基、胺基或烃氧基，R2-R7S H、烃基、羟基、烃氧基、氨基中的一种或几种；卟吩结构通式IV中R1和R2中至少有一个为R"取代基，R1和R2中的另一个取代基为羟基或氨基或烃氧基，R3为羟基或胺基或烃氧基，R4-R9为H、烃基、羟基、烃氧基、氨基的一种或几种。3.根据权利要求2所述的水溶性分子靶向光敏剂，其特征在于所述的烃基为C1-Cki的直链或支链烷烃基、烯烃基或炔烃基，烃氧基为C1 Cltl的直链或支链烷氧基、烯氧基或块氧基。4.根据权利要求I所述的水溶性分子靶向光敏剂，其特征在于卟吩结构通式I、II、III、IV取代基R、R '、R〃中的η为22 220。5.权利要求1-4任一所述的水溶性分子祀向光敏剂的制备方法,其特征在于,该方法包括以下两个步骤 1)取聚乙二醇二胺(NH2PEGNH2),与等摩尔的叶酸在缩合剂催化下避光缩合反应，反应温度彡(TC且彡100°C，反应时间彡O. 5小时且彡100小时，经柱层析分离纯化，得到叶酸PEG 胺； 2)步骤I)生成的叶酸PEG胺与等摩尔的卟吩在缩合剂催化下避光缩合反应，反应温度彡(TC且< 100°C，反应时间彡0.5天且< 10天，经过柱层析分离纯化，得到水溶性分子靶向光敏剂； 上述反应中所用的反应溶剂均为二甲亚砜(DMSO )。6.根据权利要求5所述的水溶性分子靶向光敏剂的制备方法，其特征在于叶酸与缩合剂的摩尔比为10:1 1:10。7.根据权利要求5所述的水溶性分子靶向光敏剂的制备方法，其特征在于步骤2)中卟吩与缩合剂缩合反应时，卟吩上的羧基或酸酐与缩合剂缩合反应。8.根据权利要求7所述的水溶性分子靶向光敏剂的制备方法，其特征在于卟吩上的羧基或酸酐与缩合剂的摩尔比为10:1 1:10。9.根据权利要求5-8任一所述的制备方法，其特征在于所述的缩合剂为N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)或DCC和N-羟基二酰亚胺的混合物。10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于所述N-羟基二酰亚胺为N-羟基琥珀酸亚胺(NHS)或N-羟基-5-降冰片烯-2，3- 二甲酰亚胺(HONb)。11.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于所述DCC与N-羟基二酰亚胺的摩尔比为10:1 1:10。12.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种水溶性分子靶向光敏剂，其特征是，该光敏剂包括PEG二胺的桥链的两端分别连接叶酸和带有取代基的卟吩，所述卟吩结构通式如下所示：。604803dest_path_image001.jpg
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：李东红，李鹏熙，
申请(专利权)人：中国人民解放军第三军医大学野战外科研究所，
类型：发明
国别省市：
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