本发明专利技术涉及一种由红豆杉枝叶提取物制备光敏剂HPPH的方法，包括如下步骤：(1)叶绿素-a的提取；(2)脱镁叶绿酸-a甲酯的制备；(3)焦脱镁叶绿酸-a甲酯的合成；(4)2-(1-氧-正己基乙基)-2-去乙烯基焦脱镁叶绿酸-a正己酯的合成；(5)2-[1-(氧-正己基)]-2-去乙烯基焦脱镁叶绿酸-a(HPPH)的合成。本发明专利技术通过对红豆杉枝叶的再提取综合利用获得叶绿素作为HPPH的合成原料，实现了红豆杉枝叶的合理利用。
【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术涉及一种由红豆杉枝叶提取物制备光敏剂HPPH的方法，包括如下步骤：(1)叶绿素-a的提取；(2)脱镁叶绿酸-a甲酯的制备；(3)焦脱镁叶绿酸-a甲酯的合成；(4)2-(1-氧-正己基乙基)-2-去乙烯基焦脱镁叶绿酸-a正己酯的合成；(5)2--2-去乙烯基焦脱镁叶绿酸-a(HPPH)的合成。本专利技术通过对红豆杉枝叶的再提取综合利用获得叶绿素作为HPPH的合成原料，实现了红豆杉枝叶的合理利用。【专利说明】一种由红豆杉枝叶提取物制备光敏剂HPPH的方法
本专利技术涉及一种由红豆杉枝叶提取物制备光敏剂ΗΡΡΗ的方法。
技术介绍
一 类新药新型抗肿瘤光敏剂 2--2-devinyl pyropheophorbide-a，HPPH(Photochlor)，又名红光吩，其为第二代光敏剂，属于二氢卩卜酚 类化合物，其结构式如下所示： 【权利要求】1. 一种由红豆杉枝叶提取物制备光敏剂HPPH的方法，所述方法包括如下步骤： (1) 叶绿素_a的提取： 从红豆杉枝叶中提取叶绿素 -a ; (2) 脱镁叶绿酸_a甲酯的制备： 取叶绿素-a加入硫酸甲醇溶液中溶解，室温搅拌，然后加饱和碳酸氢钠水溶液及碳酸 氢钠粉末，并调节pH至7?8,然后蒸发去除甲醇，分离得到有机相，干燥，过滤，浓缩得到墨 绿色油状物，重结晶，得到墨绿色固体，即脱镁叶绿酸_a甲酯； (3) 焦脱镁叶绿酸_a甲酯的合成 将脱镁叶绿酸_a甲酯溶于2, 4, 6-三甲基吡啶，在惰性气体保护下加热回流，待反应结 束后，去除溶剂，层析，将得到的洗脱液去除溶剂，抽滤，得到蓝黑色固体粉末，即焦脱镁叶 绿酸_a甲酯； (4) 2- (1-氧-正己基乙基）_2_去乙烯基焦脱缓叶绿酸_a正己酯的合成 向反应容器中加入HBr/HOAc溶液，然后在搅拌的条件下将焦脱镁叶绿酸-a甲酯缓 慢加入，室温下进行水解反应，待反应结束后，将去除冰醋酸后的产物冷却至室温，然后向 其中加入正己醇搅拌溶解，在惰性气体保护下，置于冰箱中冷藏过夜进行反应，待反应结束 后，再将产物放置于室温下进行反应，至2-(1-正己氧基乙基）-2-去乙烯基焦脱镁叶绿 酸-a -甲酯全部转化为2-(1-正己氧基乙基）-2_去乙烯基焦脱镁叶绿酸-a正己酯； (5) 2__2_去乙烯基焦脱缓叶绿酸_a的合成 在惰性气体保护下，将2-(1-正己氧基乙基）-2-去乙烯基焦脱镁叶绿酸-a正己酯加 入THF中，搅拌溶解，然后加入1. 3%氢氧化钠/甲醇/水混合溶液，在室温下进行反应，待 反应结束后，得到2__2_去乙烯基焦脱缓叶绿酸-a。2. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1)叶绿素_a的提取方法为： 将红豆杉枝叶提取10-去乙酰基巴卡丁 III后的产物加入丙酮中，控制提取10-去乙 酰基巴卡丁 ΠΙ后的产物的重量g与丙酮的体积ml比为1:1?1:10,加热回流8?14h， 然后经过氧化铝层析，由二氯甲烷洗脱获得叶绿素-a。3. 如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤⑵中每160g叶绿素-a加入2? 4升的硫酸甲醇溶液； 优选地，步骤（2)室温搅拌的时间为14?20h，优选16h ; 优选地，步骤（2)分离过程为：加入二氯甲烷，分液，水层用二氯甲烷萃取，至水层无 色，将有机相合并，得到有机相； 优选地，水层用二氯甲烷萃取3次。4. 如权利要求1-3之一所述的方法，其特征在于，步骤（2)采用无水硫酸钠干燥； 优选地，步骤（2)利用甲醇和二氯甲烷的混合溶剂重结晶。 优选地，甲醇和二氯甲烷的体积比为5:1。5. 如权利要求1-4之一所述的方法，其特征在于，步骤（3)中每16g脱镁叶绿酸-a甲 酯溶于240?480mL 2, 4, 6-三甲基吡啶； 优选地，步骤（3)中减压蒸发去除溶剂； 优选地，步骤（3)中采用中性氧化铝减压柱和二氯甲烷洗脱剂进行层析； 优选地，步骤（3)中将去除溶剂后的产物加入甲醇搅拌均匀，抽滤，得到蓝黑色固体粉 末。6. 如权利要求1-5之一所述的方法，其特征在于，步骤（4)中HBr/HOAc溶液的浓度为 33% ； 优选地，步骤（4)中HBr/HOAc溶液的体积ml和焦脱镁叶绿酸-a甲酯的重量g比为 20 ?30 ; 优选地，步骤（4)中正己醇的体积ml和焦脱镁叶绿酸-a甲酯的重量g比为20?30 ; 优选地，采用HPLC监控反应进程，直至原料消失，视为反应结束。7. 如权利要求1-6之一所述的方法，其特征在于，步骤（4)还包括如下分离过程：向室 温下的反应产物中加入880mL?1. 5L二氯甲烷稀释反应液，依次用水和10%碳酸氢钠水溶 液洗涤反应液至中性，将有机层加入无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，采用水泵减压浓缩 去除二氯甲烷后，以油泵减压浓缩去除正己醇，将残余物溶于二氯甲烷，中性氧化铝拌样， 过200-300目的硅胶柱，以乙酸乙酯和石油醚梯度洗脱，得到2-(1-正己氧基乙基）-2-去 乙烯基焦脱镁叶绿酸-a -正己酯； 优选地，以乙酸乙酯和石油醚体积比1/7 - 1/4梯度洗脱。8. 如权利要求1-7之一所述的方法，其特征在于，步骤（5)采用TLC监控反应进程，其 中，展开剂为体积比为13:1的二氯甲烷和甲醇的混合溶剂； 优选地，步骤（5)中THF的体积ml和2-(1-正己氧基乙基）-2-去乙烯基焦脱镁叶绿 酸-a正己酯的重量g比为100?120 ; 优选地，氢氧化钠/甲醇/水混合溶液的体积ml和2-(1-正己氧基乙基）-2-去乙烯 基焦脱镁叶绿酸_a正己酯的重量g比为306. 25。9. 如权利要求1-8之一所述的方法，其特征在于，步骤（5)反应结束后，还包括如下分 离过程： 待反应结束后，加入0-5°C的水，并用2 %的HOAc水溶液调节pH为6. 0,然后加入THF， 用二氯甲烷萃取反应液至水相无色，有机相加入无水硫酸钠干燥，约2小时后过滤去除干 燥剂，减压蒸干，将残物溶于二氯甲烷，硅胶柱层析，以二氯甲烷一1. 5%甲醇/二氯甲烷梯 度洗脱，再以甲醇重结晶，得到2--2_去乙烯基焦脱镁叶绿酸-a。10. 如权利要求9所述的方法，其特征在于，冷水的体积ml和2-(1-正己氧基乙 基）-2-去乙烯基焦脱镁叶绿酸-a正己酯g的重量比为100?120 ; 优选地，所述HOAc水溶液的浓度为1. 8?2. 5 %，优选2 % ; 优选地，梯度洗脱得到的产品的重量g和甲醇的体积ml比为1:25。【文档编号】C07D487/22GK104193753SQ201410424925【公开日】2014年12月10日 申请日期:2014年8月26日 优先权日:2014年8月26日 【专利技术者】王琼, 喻琼林, 蔡强, 葛月兰 申请人:江苏红豆杉药业有限公司本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种由红豆杉枝叶提取物制备光敏剂HPPH的方法，所述方法包括如下步骤： (1)叶绿素‑a的提取： 从红豆杉枝叶中提取叶绿素‑a； (2)脱镁叶绿酸‑a甲酯的制备： 取叶绿素‑a加入硫酸甲醇溶液中溶解，室温搅拌，然后加饱和碳酸氢钠水溶液及碳酸氢钠粉末，并调节pH至7～8，然后蒸发去除甲醇，分离得到有机相，干燥，过滤，浓缩得到墨绿色油状物，重结晶，得到墨绿色固体，即脱镁叶绿酸‑a甲酯； (3)焦脱镁叶绿酸‑a甲酯的合成 将脱镁叶绿酸‑a甲酯溶于2,4,6‑三甲基吡啶，在惰性气体保护下加热回流，待反应结束后，去除溶剂，层析，将得到的洗脱液去除溶剂，抽滤，得到蓝黑色固体粉末，即焦脱镁叶绿酸‑a甲酯； (4)2‑(1‑氧‑正己基乙基)‑2‑去乙烯基焦脱镁叶绿酸‑a正己酯的合成 向反应容器中加入HBr/HOAc溶液，然后在搅拌的条件下将焦脱镁叶绿酸‑a甲酯缓慢加入，室温下进行水解反应，待反应结束后，将去除冰醋酸后的产物冷却至室温，然后向其中加入正己醇搅拌溶解，在惰性气体保护下，置于冰箱中冷藏过夜进行反应，待反应结束后，再将产物放置于室温下进行反应，至2‑(1‑正己氧基乙基)‑2‑去乙烯基焦脱镁叶绿酸‑а‑甲酯全部转化为2‑(1‑正己氧基乙基)‑2‑去乙烯基焦脱镁叶绿酸‑а正己酯； (5)2‑[1‑(氧‑正己基)]‑2‑去乙烯基焦脱镁叶绿酸‑a的合成 在惰性气体保护下，将2‑(1‑正己氧基乙基)‑2‑去乙烯基焦脱镁叶绿酸‑a正己酯加入THF中，搅拌溶解，然后加入1.3％氢氧化钠/甲醇/水混合溶液，在室 温下进行反应，待反应结束后，得到2‑[1‑(氧‑正己基)]‑2‑去乙烯基焦脱镁叶绿酸‑a。...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：王琼，喻琼林，蔡强，葛月兰，
申请(专利权)人：江苏红豆杉药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。