盐酸曲美他嗪缓释片及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种盐酸曲美他嗪缓释片及其制备方法，所述缓释片，以质量百分数计，包括以下组分：盐酸曲美他嗪5％-60％、缓释骨架材料10％-25％、粘合剂1％-8％、填充剂20％-80％、助流剂0.1％-5％、润滑剂0.2％-3％。本发明专利技术的盐酸曲美他嗪缓释片通过加入缓释骨架材料可缓慢均匀地释放药物，达到释放速度调控，降低药物峰谷值比，提高药效，减少药物的毒副反应，减少每天服药次数，提高病人对药物的依从性。本发明专利技术的盐酸曲美缓释片的制备方法工艺简单，无需特殊处理生产设备、成本低廉，有利于产品的批次放大和工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物制剂领域，特别是涉及新一类抗心绞痛药盐酸曲美他嗪的缓释片及其制备方法。
技术介绍
盐酸曲美他嗪是1-(2，3，4_三甲苯基)哌嗪二盐酸盐，分子SC14H22N2O3 ·2Η(1，其分子量为339. 3,易溶于水。盐酸曲美他嗪在化学结构和药理作用上不同于传统治疗药物如主要有硝酸酯类、β -受体阻滞剂及钙离子拮抗剂等，它不依赖于心脏的速率或血压下降，它具有对抗肾上腺素、去甲肾上腺素及加压素的作用，能降低血管阻力，增加冠脉血流量及周围循环血流量，促进心肌代谢及心肌能量的产生。同时能降低心脏工作负荷，降低心肌耗氧量及心肌能量·的消耗，从而改善心肌氧的供需平衡。尚能加强对强心苷的耐受性。盐酸曲美他嗪(Trimetazidine Diridrohlorid,TMZ)作为心绞痛预防及治疗的新一类代谢性药物的代表，已在欧洲和多个国家范围广泛应用，并被证明治疗心绞痛方面有良好疗效，于2000年进入我国，现已列入国家基本药物目录。盐酸曲美他嗪普通片剂，片剂规格20mg/片。为保证足够的血浆浓度，要求每天服药2-3次，在治疗期间最常要求给药剂量方案为每天3次。由于忙碌的病人或老年人有忘记的危险，因此，多次服药方案对这类人群不利。盐酸曲美他嗪在体内吸收快而且半衰期短(约6h)，服用后其可以在短时间内达到高血浆峰浓度，而在下次用药时的血药浓度又很低，特别是局部缺血最严重的清晨，普通剂型的疗效差，给病人带来的副反应较大。缓释制剂能够提供均匀恒定的血药浓度，提高用药的安全性和有效性及病人的依从性以及控制血浆药物水平和降低给药频率。2010年施维雅(天津)制药有限公司开始上市盐酸曲美他嗪缓释片，英文名 Trimetazidine Dihydrochloride Modified ReleaseTablets,商品名万爽力，片剂规格35mg/片，主要成分为盐酸曲美他嗪。专利号为CN00138060. 5提供了口服给药后能够长时间释放曲美他嗪的基质片，其特征在于在基质片中不含有疏水性成分并且长时间释放是通过与占片剂总重25-50%的轻丙甲纤维素(HypromelloseCellulose, HPMC)混合进行控制。片剂中曲美他嗪二盐酸盐占片剂总重15-30%，粘合剂PVP占片剂总重3-12%，稀释剂CaHPO4 · 2H20占片剂总重25-75%,其余是润滑剂硬脂酸镁和流动剂无水胶态SiO2,进行湿法造粒。专利号为CN201110286002. 8 —种，公开了盐酸曲美他嗪含量是7. 34-15. 97 %,聚氧乙烯含量21.98-49. 63 %,糊精含量21. 98-49. 63%，3-10%乙基纤维素含量11. 65-29. 15 %，硬脂酸镁含量O. 54-1. 64%，进行湿法制粒。专利号为CN95103558. 4的口服延缓释放的曲美他嗪药物组合，通过贮存库系统来确保曲美他嗪的控制释放，所述系统选自EC和聚甲基丙烯酸聚合物的水不溶性聚合物和增塑剂乙酰基柠檬酸三丁酯的混合物形成膜，该膜包裹着药片或药丸小颗粒，制粒方法为湿法造粒。专利号为ZL200610166205. 2曲美他嗪缓释微丸及其制备方法，提供了含药丸芯控制药物释放的薄膜衣层的重量比为20 1-5 1，丸芯中曲美他嗪的含量是10-60%，主要采用挤出滚圆法制备丸芯，流化床进行缓释包衣。上述缓释片、缓释微丸和缓释膜包片的配方或制备工艺存在以下问题I.较高比例的HPMC和CaHPO4 · 2H20组合，致使湿法造粒过程中，湿法制粒获得合适的软材和湿法制粒干燥后颗粒的粉碎难度较高，对设备的要求也相对较高；2.采用聚氧化乙烯(Poly Ethylene Oxide, PE0)为片芯控制释放的骨架,但是PEO形成凝胶强度不高，对药物释放稳定性影响较大；同时，PEO玻璃化温度65°C _67°C，热稳定性不好，干燥温度不能太高，致使片剂制备过程中可能存在问题，在储备过程中，由于 氧化作用，PEO还会产生游离基，会导致辅料和活性化合物的降解，不利于产品的长期保存。3.缓释微丸或缓释膜包衣片的生产工艺较为复杂，需要生产设备昂贵，投资较大，成本较高。
技术实现思路
基于此，本专利技术提供一种质量稳定性好、制备工艺简单、生产成本低的盐酸曲美他嗪缓释片以及制备方法。一种盐酸曲美他嗪缓释片，以质量百分数计，包括以下组分 益酸曲美他嗓5%-60% 缓释骨架材料丨0%-24% 粘合剂1%-8% 填充剂20%-80% 助流剂0.1%-5% 润滑剂0.2%-3%;在其中一些实施例中，以质量百分数计，包括以下组分 It酸曲美他嗓7%-50% 缓释骨架材料15%-24% 雜合·3%-8%填充剂30%-70%助流剂0.1%-5%润滑剂0.5%-3% 在其中一些实施例中，以质量百分数计，包括以下组分盐酸曲美他.14%-18%缓释骨架材料18%-24% 翁合4%-8%填充剂47%-63%助流剂0.2%-3%润滑剂Oj1Mj-LO0I缓释骨架材料是用来调节释药时间以达到缓释的目的；粘合剂是能使粘性较小的或无粘性的物料粘结成颗粒或压缩成型的具粘性的固体粉末或粘稠液体；填充剂是增加片剂的重量与体积，利于分剂量和成型的辅料；助流剂将可粘附在颗粒或粉末表面将粗糙表面的凹陷处填满，并将颗粒隔开，降低颗粒之间的摩擦力，从而改善颗粒的流动性；润滑剂是指压片时为了能顺利加料和出片，减少颗粒之间的摩擦、药片与冲模之间的摩擦，减少粘冲和增加片面的光滑美观而添加的一种物质。在其中一些实施例中，所述缓释骨架材料选自乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素(3000mPa · s-120000mPa · S)、羟甲基纤维素、羟甲基纤维素钠、果胶、琼脂、山嵛酸甘油酯、醋酸乙烯酯、单硬脂酸甘油酯、聚维酮、卡波姆中的一种或多种，所述填充剂选自微晶纤维素、磷酸氢钙、碳酸钙、可压性淀粉、乳糖、糊精、甘露醇、尤特奇、预胶化淀粉中的一种或多种，所述粘合剂选自聚维酮、羟丙甲基纤维素(3mPa · s-6mPa · s)、雅克宜、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、明胶、阿拉伯胶中的一种或多种，所述助流剂选自微粉硅胶或滑石粉中的一种或两种，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙中的一种或多种。在其中一些实施例中，所述缓释骨架材料选自羟丙甲基纤维素(3000mPa · s-120000mPa · s)、羟丙基纤维素、聚维酮、卡波姆、山嵛酸甘油酯、醋酸乙烯酯中的一种或多种，所述填充剂选自磷酸氢钙、微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉中的一种或多种，所述粘合剂选自聚维酮、羟丙甲基纤维素(3mPa · s-6mPa · s)中的一种或两种，所述助流剂为微粉硅胶，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸中的一种或两种。其中，羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素等亲水性凝胶骨架具有优良的保水性、粘结性、PH值稳定性、排盐性、增稠能力、耐酶性和分散性，当缓释片被摄食后，缓释骨架片在水性溶液或胃肠液中，片剂的表面变湿，聚合物在骨架周围水合形成凝胶层，聚合物从玻璃态到凝胶态转化，在此阶段，片芯基本保持干燥。当更多的水渗透到骨架片芯时，凝胶层随着时间推移而增厚，为药物释放提供屏障。在其中一些实施例中，所述盐酸曲美本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种盐酸曲美他嗪缓释片，其特征在于，以质量百分含量计，包括以下组分：所述缓释骨架材料选自乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素(3000mPa·s？120000mPa·s)、羟甲基纤维素、羟甲基纤维素钠、果胶、琼脂、山嵛酸甘油酯、醋酸乙烯酯、单硬脂酸甘油酯、聚维酮、卡波姆中的一种或几种。FDA00002340724700011.jpg

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：刘锋，王世刚，曹付春，周伟杰，莫华丝，
申请(专利权)人：广州帝奇医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：