耐酒精的肠溶药物组合物制造技术

耐乙醇诱导的剂量倾卸的药物制剂和其的使用方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】耐酒精的肠溶药物组合物
技术介绍
无意中，将在剂型中含有的药物的全部量或很大部分在短时间内的快速药物释放称为“剂量倾卸(dose dumping)”。剂量-倾卸由于安全性问题和/或减弱功效会给患者带来很大风险，具体的是在控释剂型(其中活性药物可以以相对高的量存在)中。在这些控释剂型中，药物从剂型中释放的速率受控于控制释放率的结构。典型的控制释放率的结构包含可溶胀的聚合物、凝胶基质和聚合物包衣等。控制释放率的结构受影响或失效是剂量倾卸的一个可能的原因。对于某些控释产品当将其与食物一起施用时有可能会发生剂量-倾卸，这已经被公认超过 20 年。参见 Hendeles L, Wubbena P, Weinberger M. Food-induceddose dumping ofonce-a-day theophylline. Lancet. 22:1471(1984)。除了食物以外，酒精的存在也可影响控释剂型的控制释放率的结构。采用控制释放率的结构的某些控释剂型在酒精存在下比其它控制释放率的结构更易受剂量倾卸影响。 在2005年，由于乙醇对药物控释制剂的影响，美国食品和药物管理局(UnitedStates Food and Drug Administration) (FDA)需要从市面上撤回若干药物或需要变化警告标记。例如，FDA要求Purdue Pharma ofStamford, CT从市面上撤回PaHadOIie⑧(盐酸氢吗啡酮)延长释放胶囊，因为药代动力学研究显示当将PaHadone 与酒精一起服用时，延长释放制剂会受影响并导致剂量倾卸(参见2005年7月13日的FDA PressRelease)。FDA推断由于其酒精诱导剂量倾卸的敏感性,所以Pa丨丨adone 药物产品的整体风险与收益比并不乐观。FDA决策部分基于在健康受试者中的药代动力学研究(使用纳曲酮阻断剂)，该研究显示Pallado丨H、 与240mL (8盎司)的40% (80度)酒精共同摄入会导致氢吗啡酮的平均浓度峰值约是与水一起服用时的6倍。此外，在该研究中的一名受试者当与40%酒精一起摄入该药物时经历的增加是与水一起摄入该药物的16-倍。该研究也显示8盎司4%酒精(与典型一份啤酒的2/3等效)在某些受试者中可导致血浆氢吗啡酮浓度的峰值是当将药物与水一起摄入时的几乎两倍。FDA Alert for HealthcareProfessionals(2005 年 7 月):Hydromorphone Hydrochloride Extended-ReleaseCapsules(marketed as PaBadone )· http// www. fda. gov/cder/drug/InfoSheets/HCP/hydromorphoneHCP. pdf。体内耐酒精剂量倾卸的测定并不是优选的方法，因为该测定可对人受试者造成潜在的伤害。根据FDA，优选的方法是在40%乙醇存在下的体外溶出测定。在2005年10月26日的药物科学咨询委员会会议(Pharmaceutical Sciences Advisory Committee Meeting)上，来自 CDER (药品评价与研究中心(Center for Drug Evaluation and Research))的OPS (药物科学部(Office of Pharmaceutical Science))人员提供的数据显示在易受酒精影响的控释剂型中，较高浓度的乙醇(例如，40%)可能比较低浓度的乙醇(例如，20%或4%)更快引发药物释放。可能是这种情况或可能不是，这取决于控释制剂的特性。(参见 Presentations at thePharmaceutical Sciences Advisory Committee MeetingOct. 26，2005)。因此，生物等效性部门-2 (Division of Bioequivalence - 2)、CDER/FDA 非专利药物部门(Office of Generic Drugs CDER/FDA)在 2009 年 5 月 13 日 AAPS workshop上，发表Physical Pharmacy and Biopharmaceutics提出了用于非专利MR 口服药物产品的酒精诱导的剂量-倾卸的溶出测定。提出的溶出研究旨在比较非专利(测定)产品和相应的参考文献列出的药物的溶出表现。用于溶出的条件包括具有添加不同量的乙醇(v/v)的O. IN HCL介质，以得到在介质中下列百分比的乙醇0. 0%、5. 0%、20%和40%。采用与这些规定的溶出研究相似的方案，以确定本专利技术的耐酒精药物组合物的稳固性。已经做了至少一次尝试以使控释制剂耐乙醇诱导的剂量倾卸。受让于PenwestPharmaceuticals Co. , of Patterson NY 的美国公布的专利申请第 2007/0212414 号(通过引用并入本文)要求保护通过向用该药物治疗时可能饮用(consume)乙醇的患者提供耐酒精持续释放制剂形式的有效量的药物来预防在乙醇存在下药物的剂量-倾卸的方法。所述药物和持续释放递送系统包含至少一种杂多糖胶、至少一种同多糖胶和至少一种药物稀释齐U。该耐乙醇的持续释放制剂要求保护在乙醇存在下基本上保持其持续释放溶出特性。本领域需要耐乙醇诱导的剂量倾卸的包有肠溶衣的药物制剂。 专利技术概述本专利技术涉及耐酒精的药物组合物，其包含具有在pH小于5. 5时耐降解或溶出的肠溶层的活性剂和足以在酒精存在下预防大量活性剂释放的量的酒精保护剂。在另一方面，本专利技术涉及具有酒精保护剂的组合物，该酒精保护剂预防该活性剂在放置于酒精环境中时以小于由在相同的酒精环境中不含酒精保护剂的相同的组合物释放的活性剂的量的量从组合物中释放。还描述了通过向患有疾病的患者施用有效量的耐酒精的药物组合物(包含适用于治疗该疾病的活性剂)用所述活性剂来治疗该疾病的方法。在又一方面，本专利技术涉及具有活性剂和酒精保护剂的耐酒精的药物组合物，该酒精保护的制剂在40%酸的乙醇溶液(O. IN HCl)中2小时(USPI或III)随后在磷酸盐缓冲液pH 6. 8 (USP I或II)中4小时的体外溶出特性与商业上等效产品相似。在又一方面，本专利技术涉及与商业上等效产品生物等效的酒精保护的制剂。附图简述图I为未包衣的、市售的rymbaWa 微球的药物——盐酸度洛西汀在5%,20%和40%酸的乙醇溶液中的平均释放量(％释放)随时间(分钟)的曲线(实施例I)。图2为下列微球的药物——度洛西汀在40%酸的乙醇溶液中的平均释放量(％释放)随时间(分钟)的曲线(1)未包衣的、市售rymha丨微球(实施例I) ;(2)用水基 CAP 包衣的 Cymbalta 微球(由 FMCBiopolymer of Philadelphia, PA 出售的AQUACOAT -CPD)(实施例2C);和⑶用有机基cap分散体包衣的rymbalta 微球(实施例7)。图3为用水性海藻酸钠和有机基cap分散体包衣的CtVmbaIta'"微球(实施例9)和用水性HPMC/ Polyplasione xl和有机基cap分散体包衣本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：G·里弗斯德格，D·曼瑟，H·谢希，S·B·鲁迪，G·S·雷基，
申请(专利权)人：阿尔科米斯制药爱尔兰有限公司，
类型：
国别省市：