富马酸单甲酯前药组合物制造技术

本发明专利技术提供了包含式(I)化合物的药物组合物，及治疗神经病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用包含式(I)化合物的药物组合物。

Fumaric acid monomethyl ester prodrug composition

The present invention provides a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I) and a method of treating a neurological disorder comprising administering a pharmaceutical composition containing a compound of the formula (I) to a subject in need.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】富马酸单甲酯前药组合物相关申请本申请要求2015年2月8日提交的美国临时申请序列号62/113,496的优先权，该申请的内容据此以引用的方式整体并入本文中。专利技术背景富马酸酯(FAE)在德国被批准用于治疗银屑病，在美国正在进行有关治疗银屑病和多发性硬化的评价，并且已经被提出用于治疗众多免疫性、自身免疫性及炎症性疾病和病状。FAE和其它富马酸衍生物已经被提出用于治疗涉及免疫过程、自身免疫过程和/或炎症性过程的众多疾病和病状，所述疾病和病状包括银屑病(Joshi和Strebel，WO1999/49858；美国专利号6,277,882；Mrowietz和Asadullah，TrendsMolMed2005，111(1)，43-48；以及Yazdi和Mrowietz，ClinicsDermatology2008，26，522-526)；哮喘和慢性阻塞性肺病(Joshi等人，WO2005/023241和US2007/0027076)；心功能不全，包括左心室功能不全、心肌梗塞及心绞痛(Joshi等人，WO2005/023241；Joshi等人，US2007/0027076)；线粒体和神经变性疾病，如帕金森氏病(Parkinson′sdisease)、阿尔茨海默氏病(Alzheimer′sdisease)、亨廷顿氏病(Huntington′sdisease)、视网膜色素变性及线粒体脑肌病(Joshi和Strebel，WO2002/055063、US2006/0205659、美国专利号6,509,376、美国专利号6,858,750及美国专利号7,157,423)；移植(Joshi和Strebel，WO2002/055063、US2006/0205659、美国专利号6,359,003、美国专利号6,509,376及美国专利号7,157,423；及Lehmann等人，ArchDermatolRes2002，294，399-404)；自身免疫性疾病(Joshi和Strebel，WO2002/055063、美国专利号6,509,376、美国专利号7,157,423及US2006/0205659)，包括多发性硬化(MS)(Joshi和Strebel，WO1998/52549和美国专利号6,436,992；Went和Lieberburg，US2008/0089896；Schimrigk等人，EurJNeurology2006，13，604-610；及Schilling等人，ClinExperimentalImmunology2006，145，101-107)；局部缺血和再灌注损伤(Joshi等人，US2007/0027076)；AGE诱发的基因组损伤(Heidland，WO2005/027899)；炎症性肠病，如克罗恩氏病(Crohn′sdisease)和溃疡性结肠炎等等(Nilsson等人，WO2006/037342，及Nilsson和Muller，WO2007/042034)。FUMADERM在德国于1994年被批准用于治疗银屑病，它是一种含有富马酸单乙酯和富马酸二甲酯(DMF)的盐混合物的肠溶包衣片剂，迅速水解成被视为主要生物活性代谢物的富马酸单甲酯。FUMADERM在药物吸收方面展现高度的患者间变化性，并且食物明显降低生物利用率。吸收被认为是在小肠中发生，并且在口服施用后5-6小时达到峰值水平。在70-90％的患者中发生显著副作用(Brewer和Rogers，ClinExpt′lDermatology2007，32，246-49；及Hoefnagel等人，BrJDermatology2003，149，363-369)。当前FAE疗法的副作用包括胃肠不适，包括反胃、呕吐、腹泻，和/或皮肤短暂潮红。富马酸二甲酯(DMF)是被批准用于治疗患有复发型多发性硬化(MS)的患者的市售药物(Biogen)的活性成分。在IIb期RRMS研究中，BG-12(DMF)明显减少钆增强的脑病变。在临床前研究中，经显示，施用DMF可抑制鼠类和大鼠EAE的CNS炎症。还发现DMF可以抑制与EAE有关的星形胶质增生和小胶质细胞活化。参见例如，美国公布的申请号2012/0165404。富马酸二甲酯还伴随显著缺点。举例来说，已知富马酸二甲酯在口服施用后在受试者中引起副作用，如潮红和胃肠事件，包括反胃、腹泻和/或上腹部疼痛。参见例如，Gold等人，N.Eng.J.Med.，2012，367(12)，1098-1107。富马酸二甲酯是BID给药，并且总日剂量是约480mg。鉴于上文所描述的富马酸二甲酯的缺点，仍然需要减少副作用和/或改善与DMF有关的物理化学特性。因此，迫切需要保持DMF的药理学益处但克服其在配制方面的缺点和/或在施用后的不良作用的产品来治疗如MS等神经疾病。附图简述图1是有关囊封的延迟释放微型片剂的工艺流程图。图2是有关囊封的挤出球粒的工艺流程图。图3描绘了基于第一配方，囊封的富马酸2-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)乙酯甲酯(化合物1)的延迟释放微型片剂的溶出曲线。图4描绘了基于其它配方，囊封的富马酸2-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)乙酯甲酯(化合物1)的延迟释放微型片剂的溶出曲线。图5描绘了囊封的富马酸2-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)乙酯甲酯(化合物1)的延迟释放挤出球粒的溶出曲线。图6描绘了在单次口服施用一系列剂量的化合物1之后的血浆富马酸单甲酯浓度。图7描绘了在施用包含富马酸2-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)乙酯甲酯的药物组合物之后血浆中富马酸单甲酯的Cmax剂量依赖性增加。图8显示在施用包含富马酸2-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)乙酯甲酯的药物组合物之后血浆中富马酸单甲酯的AUClast剂量依赖性增加。图9描绘了进行420mg富马酸2-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)乙酯甲酯或240mg富马酸二甲酯给药的受试者的富马酸单甲酯暴露情况。图10描绘了施用包含420mg富马酸2-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)乙酯甲酯的药物组合物或240mg富马酸二甲酯的受试者的富马酸单甲酯的最大血浆浓度(Cmax)。图11描绘了施用包含420mg富马酸2-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)乙酯甲酯的药物组合物或240mg富马酸二甲酯的受试者的血浆富马酸单甲酯的曲线下面积(AUClast)。专利技术概述本专利技术的药物组合物包含如以下所定义的式(I)的前药，例如富马酸2-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)乙酯甲酯或其药学上可接受的盐(MMF前药)，及控制释放聚合物，其中所述控制释放聚合物呈施加至一个或多个含有该前药的药芯的包衣形式。本专利技术的组合物适于每天一次或两次施用富马酸单甲酯(MMF)前药并且适用于治疗MMF和/或MMF前药适用的病状，诸如例如多发性硬化和银屑病。所述药芯可以呈包含MMF前药的一个或多个药片或一个或多个药丸的形式。优选地，控制释放包衣是肠溶包衣，用于保护药芯免受胃液损害并且仅在组合物从胃进入胃肠道pH较高的区域后释放前药。因此，用某些MMF前药可能观察到的对胃粘膜的刺激可以通过在组合物到达小肠或GIT下段之前延迟释放而避免。控制释放(CR)聚合物可以提供有效肠保护，同时还允许在组合物通过胃后高效释放前药的任何量存在。举本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于每天一次或两次施用富马酸单甲酯(MMF)前药的药物组合物，所述组合物包含富马酸2‑(2,5‑二氧代吡咯烷‑1‑基)乙酯甲酯或其药学上可接受的盐及控制释放聚合物，其中所述控制释放聚合物呈施加至含有所述富马酸2‑(2,5‑二氧代吡咯烷‑1‑基)乙酯甲酯或其药学上可接受的盐的药芯上的包衣的形式。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.02.08 US 62/113,4961.一种用于每天一次或两次施用富马酸单甲酯(MMF)前药的药物组合物，所述组合物包含富马酸2-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)乙酯甲酯或其药学上可接受的盐及控制释放聚合物，其中所述控制释放聚合物呈施加至含有所述富马酸2-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)乙酯甲酯或其药学上可接受的盐的药芯上的包衣的形式。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药芯是包含富马酸2-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)乙酯甲酯或其药学上可接受的盐的药片或药丸。3.根据权利要求2所述的药物组合物，所述药物组合物包含多个药片或药丸。4.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述控制释放包衣是肠溶包衣。5.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述控制释放包衣是肠溶包衣。6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中所述控制释放聚合物是以约2％至约30％的重量增加水平施加于一个或多个药片。7.根据权利要求5所述的药物组合物，其中所述控制释放聚合物是以约0.95至约14.75mg/cm2的水平施加于一个或多个药片。8.根据权利要求5所述的药物组合物，其中所述控制释放包衣的厚度是约40至约60微米。9.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述富马酸2-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)乙酯甲酯或其药学上可接受的盐基本上是在去除所述肠溶包衣之后立即释放。10.根据权利要求4所述的药物组合物，其中如使用USP设备I40目网篮以100至150rpm旋转速度测量，在pH6.8下所述富马酸2-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)乙酯甲酯或其药学上可接受的盐在约2小时内基本上全部从所述组合物释放。11.根据权利要求10所述的药物组合物，其中如使用USP设备I40目网篮以100至150rpm旋转速度测量，在pH6.8下所述富马酸2-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)乙酯甲酯或其药学上可接受的盐在约2小时内100％从所述组合物释放。12.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述富马酸2-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)乙酯甲酯或其药学上可接受的盐分散于整个载体基质中以形成多个药丸。13.根据权利要求12所述的药物组合物，其中所述药丸是通过熔融挤出制造，并且随后用所述控制释放聚合物包覆。14.根据权利要求13所述的药物组合物，其中如使用USP设备I40目网篮以100至150rpm旋转速度测量，在pH6.8下所述富马酸2-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)乙酯甲酯或其药学上可接受的盐在约2小时内基本上全部从所述组合物释放。15.根据权利要求14所述的药物组合物，其中如使用USP设备I40目网篮以100至150rpm旋转速度测量，在pH6.8下所述富马酸2-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)乙酯甲酯或其药学上可接受的盐在约2小时内100％从所述组合物释放。16.一种固体口服剂型，所述剂型包含装于胶囊中的多个根据权利要求3所述的药片或药丸。17.一种固体口服剂型，所述剂型包含装于胶囊中的多个根据权利要求8所述的药片。18.一种固体口服剂型，所述剂型包含装于胶囊中的多个根据权利要求13所述的药丸。19.根据权利要求16至18中任一项所述的固体口服剂型，所述剂型在施用给人类受试者之后提供以下药物动力学参数中的一个或多个：i)在所述受试者的血浆中约1.8μg/mL至约2.5μg/mL的平均富马酸单甲酯Cmax；ii)在所述受试者的血浆中约4.0μg·hr/mL至约5.0μg·hr/mL的平均富马酸单甲酯AUClast；iii)在所述受试者的血浆中约2.75小时至约3.5小时的中值富马酸单甲酯Tmax；iv)在所述受试者的血浆中约0.65小时至约0.8小时的中值富马酸单甲酯终末消除半衰期(t1/2)；及v)在施用后约1小时至约2小时的中值富马酸单甲酯的吸收Tlag。20.一种药物组合物，所述药物组合物基本上由包含富马酸2-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)乙酯甲酯或其药学上可接受的盐、稀释剂及崩解剂的药芯；以及包含控制释放聚合物的包衣组成。21.根据权利要求15所述的药物组合物，其中所述包衣另外包含增塑剂和一种或多种防黏剂。22.根据权利要求16所述的药物组合物，其中所述稀释剂选自由以下组成的组：微晶纤维素、右旋糖、乳糖、蔗糖、甘露糖醇、磷酸二钙及其组合；其中所述崩解剂选自由以下组成的组：羧甲基纤维素钠、淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮(交联聚维酮)及其组合；其中所述控制释放聚合物是肠溶聚合物；其中所述增塑剂选自由以下组成的组：三醋精、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯及其组合；并且其中所述一种或多种防黏剂选自由胶态二氧化硅、滑石及其组合组成的组。23.一种治疗多发性硬化的方法，所述方法包...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·S·曼瑟，H·K·沙阿，K·K·珀金，I·布朗宁，
申请(专利权)人：阿尔科米斯制药爱尔兰有限公司，
类型：发明
国别省市：爱尔兰,IE