制备富马酸二甲酯的方法技术

本发明专利技术提供一种制备高纯度且粒径D90小于250微米的富马酸二甲酯的方法，其包括：a)富马酸和甲醇在浓硫酸存在下回流，b)取样检测至富马酸单甲酯小于10.0％，停止加热，在约40℃下减压蒸馏除去甲醇，得浓缩物；c)往步骤b)制得的浓缩物中加入自来水，约-5℃至约5℃下搅拌，过滤；得富马酸二甲酯粗品d)往步骤c)制备得到的富马酸二甲酯粗品加入良溶剂，升温至全溶后，将溶液滴加入反溶剂冰水中。本发明专利技术所述的制备高纯度且粒径D90小于250微米的富马酸二甲酯的方法，收率85％以上，产品HPLC纯度为99.9％以上，无法检测到富马酸单酯或硫酸二甲酯等常见杂质。

【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术提供一种制备高纯度且粒径D90小于250微米的富马酸二甲酯的方法，其包括：a)富马酸和甲醇在浓硫酸存在下回流，b)取样检测至富马酸单甲酯小于10.0％，停止加热，在约40℃下减压蒸馏除去甲醇，得浓缩物；c)往步骤b)制得的浓缩物中加入自来水，约-5℃至约5℃下搅拌，过滤；得富马酸二甲酯粗品d)往步骤c)制备得到的富马酸二甲酯粗品加入良溶剂，升温至全溶后，将溶液滴加入反溶剂冰水中。本专利技术所述的制备高纯度且粒径D90小于250微米的富马酸二甲酯的方法，收率85％以上，产品HPLC纯度为99.9％以上，无法检测到富马酸单酯或硫酸二甲酯等常见杂质。【专利说明】
本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及富马酸二甲酯颗粒的制备方法。
技术介绍
在20世纪80年代，开发了含有富马酸二甲酯和富马酸单乙酯作为主要成分的更 标准化的富马酸酯口服制剂。口服吸收后，富马酸二甲酯迅速水解成富马酸单甲酯。富马 酸单甲酯的生物半衰期是36小时，其中30%被血清蛋白结合。Schilling, S.,等人，Clin. EXP. Immunol. 145 :101-107 (2006)，富马酸二甲酯其结构如式（I)所示， 【权利要求】1. 一种制备高纯度且粒径D90小于250微米的富马酸二甲酯的方法，其包括： a) 富马酸和甲醇在浓硫酸存在下回流， b) 取样检测至富马酸单甲酯小于10. 0 %，停止加热，在约40°C下减压蒸馏除去甲醇， 得浓缩物； c) 往步骤b)制得的浓缩物中加入自来水，约-5°C至约5°C下搅拌，过滤；得富马酸二 甲酯粗品 d) 往步骤c)制备得到的富马酸二甲酯粗品加入良溶剂，升温至全溶后，将溶液滴加入 反溶剂冰水中。2. 如权利要求1所述的方法，所述步骤a)中甲醇的量为约5ml/g的富马酸。3. 如权利要求1所述的方法，在步骤c)中加入自来水的量为约5ml/g富马酸。4. 如权利要求1所述的方法，步骤d)所述的良溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中的 一种或几种。5. 如权利要求1所述的方法，步骤d)所述冰水的体积为约4ml至约10ml每克的富马 酸二甲酯粗品，所述冰水的温度为约_5°C至约5°C。6. 如权利要求1所述的方法，步骤d)所述冰水的体积为6ml每克的富马酸二甲酯粗 品。7. 如权利要求1-6任一所述的方法，其包括：取50g的富马酸在250ml甲醇中室温下搅 拌，缓慢滴加 l〇g的浓硫酸，升温至回流反应2-3小时，取样检测至单甲酯小于10. 0%。停 止加热，在40°C以下进行减压蒸馈除去甲醇，加入250ml水，5°C下搅拌60min。过滤，250ml 水洗，湿品在250ml水中5°C下搅拌，用10%碳酸钠调节pH值至中性，搅拌30min后过滤， 湿产品在室温下真空干燥24小时，得约50g富马酸二甲酯，粒径D90为444. 4微米，富马酸 二甲酯与150ml甲醇混合，升温至全溶后形成溶液，将所形成的溶液缓慢滴加入冰水中，搅 拌，析出晶体，在约_5°C至约5°C下搅拌12小时后，过滤，所得固体减压干燥。【文档编号】C07C67/08GK104151165SQ201410392831【公开日】2014年11月19日 申请日期:2014年8月11日 优先权日:2014年8月11日 【专利技术者】陈志军 申请人:广东东阳光药业有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备高纯度且粒径D90小于250微米的富马酸二甲酯的方法，其包括：a)富马酸和甲醇在浓硫酸存在下回流，b)取样检测至富马酸单甲酯小于10.0％，停止加热，在约40℃下减压蒸馏除去甲醇，得浓缩物；c)往步骤b)制得的浓缩物中加入自来水，约‑5℃至约5℃下搅拌，过滤；得富马酸二甲酯粗品d)往步骤c)制备得到的富马酸二甲酯粗品加入良溶剂，升温至全溶后，将溶液滴加入反溶剂冰水中。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：陈志军，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44