一种制备奈必洛尔消旋体盐酸盐的方法技术

一种制备奈必洛尔消旋体盐酸盐的方法，属于医药合成技术领域。该方法是以式I化合物和式II化合物为原料经偶联缩合制备式III化合物；式III化合物经差向异构化反应将IIIa与IIIb的比例由1∶1提高至9∶1，并经重结晶纯化得到高纯度IIIa；IIIa经还原羰基后生成式IV化合物；式IV化合物直接催化氢化脱除苄基保护基得到奈必洛尔消旋体粗品；奈必洛尔消旋体粗品直接用氯化氢成盐，经重结晶得到高纯度奈必洛尔消旋体盐酸盐。该方法反应容易控制，后处理容易，生产效率高。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药合成
，具体的涉及。
技术介绍
奈必洛尔(Nebivolol)为长效心脏选择性肾上腺素β !受体阻断药，是一种50:50消旋混合物，有2个对映异构体——D-奈必洛尔和L-奈必洛尔，无膜稳定性和内源性拟交感活性。奈必洛尔结构如下，具有四个手性碳原子，10个异构体，它的右旋体盐酸盐具有很好的β I受体阻滞性能，而左旋体盐酸盐对此贡献很小，但是对于控制NO的释放却有较好的效果，它们的消旋体盐酸盐混合物用于治疗原发性高血压，能有效地控制高血压和保持左心室功能。盐酸奈必洛尔结构式如下所示。权利要求1.，其特征是， (1)以式I化合物和式II化合物为原料，经偶联缩合制备得到式III化合物； (2)式III化合物经差向异构化反应主要转化为式IIIa化合物，并经重结晶纯化得到式IIIa化合物； (3)式IIIa化合物经还原羰基后生成式IV化合物； (4)式IV化合物直接催化氢化脱除苄基保护基得到奈必洛尔消旋体粗品；奈必洛尔消旋体粗品直接用氯化氢成盐，经重结晶得到奈必洛尔消旋体盐酸盐； 所述式I化合物为2.如权利要求I所述的制备奈必洛尔消旋体盐酸盐的方法，其特征是，所述式I化合物为(±)-6_氟-2-(1-羟基-对甲基苯磺酰氧基-I-乙基)-3，4-二氢苯并吡喃，式II化合物为(±)-2-节氨基-1-(6-氟-3，4-二氢苯并卩比喃基)-乙酮,式III化合物为(±)-2-{节基--氨基氟-3，4- 二氢苯并批喃基)-乙酮；式IV化合物为(±)_α，α ’-双(亚甲基)双(6-氟-3，4-二氢-I-苯并吡喃-2-甲醇。3.如权利要求I或2所述的制备奈必洛尔消旋体盐酸盐的方法，其特征是， a).在碱存在下，式I化合物与式II化合物反应，生成式III化合物，反应的温度为-20°C 80°C，反应的时间为O. 5 24小时，反应溶剂为DMF ； b).在碱存在下，式III化合物发生差向异构化反应，反应的温度为_20°C 80°C，反应的时间为2 24小时，反应溶剂为无水乙腈；反应产物经重结晶纯化得到纯度> 99. 5%的式IIIa化合物； c).在Ti(OPr-i)4存在下，式IIIa化合物与还原剂反应，还原羰基生成式IV化合物；反应的温度为_30°C 60°C，反应的时间为O. 5^24小时，反应溶剂为醚类溶剂； d).在催化剂存在下，式IV化合物脱除保护基团生成奈必洛尔消旋体粗品，反应的温度为0°C 80°C，反应的时间为2 48小时，反应溶剂为醇类溶剂；奈必洛尔消旋体粗品直接与氯化氢反应生成奈必洛尔消旋体粗品盐酸盐，经重结晶纯化，得到高纯度奈必洛尔消旋体盐酸盐。4.如权利要求3所述的制备奈必洛尔消旋体盐酸盐的方法，其特征是，所述步骤a的碱选自 NaHC03、Na2CO3^ KHCO3> K2CO3> Et3N, I-Pr2Net 中的一种；所述的反应温度为(TC "50°C ；所述的反应时间为2 6小时。5.如权利要求3所述的制备奈必洛尔消旋体盐酸盐的方法，其特征是，所述步骤b的碱选自咪唑、DBU、Et3N、i-Pr2NEt、K2C03中的一种；所述的反应温度为30°C 70°C ;所述反应时间为6 16小时。6.如权利要求5所述的制备奈必洛尔消旋体盐酸盐的方法，其特征是，所述步骤a的碱为NaHCO3或KHCO3 ;所述步骤b的碱为咪唑或DBU或i_Pr2NEt。7.如权利要求3所述的制备奈必洛尔消旋体盐酸盐的方法，其特征是，所述的步骤c中还原剂选自NaBH4、KBH4、LiBH4中的一种；所述的反应温度为_15°C 10°C ;所述的反应时间为2飞小时；所述的醚类溶剂为THF、DME或二异丙醚中的任意一种。8.如权利要求7所述的制备奈必洛尔消旋体盐酸盐的方法，其特征是，所述的步骤c中还原剂为NaBH4,醚类溶剂为THF。9.如权利要求3所述的制备奈必洛尔消旋体盐酸盐的方法，其特征是，所述步骤d中催化剂选自Pd含量为5wt%的Pd/C、Pd含量为10wt%的Pd/C或雷尼镍中的一种；所述的反应温度为10°C 40°C ;所述的反应时间为2 8小时；所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇中的任意一种。10.如权利要求9所述的制备奈必洛尔消旋体盐酸盐的方法，其特征是，所述步骤d中催化剂为Pd含量为10wt%的Pd/C ;醇类溶剂为乙醇。全文摘要，属于医药合成
该方法是以式I化合物和式II化合物为原料经偶联缩合制备式III化合物；式III化合物经差向异构化反应将IIIa与IIIb的比例由1∶1提高至9∶1，并经重结晶纯化得到高纯度IIIa；IIIa经还原羰基后生成式IV化合物；式IV化合物直接催化氢化脱除苄基保护基得到奈必洛尔消旋体粗品；奈必洛尔消旋体粗品直接用氯化氢成盐，经重结晶得到高纯度奈必洛尔消旋体盐酸盐。该方法反应容易控制，后处理容易，生产效率高。文档编号C07D311/58GK102816141SQ201210331280公开日2012年12月12日 申请日期2012年9月10日 优先权日2012年9月10日专利技术者彭立增 申请人:济南爱思医药科技有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备奈必洛尔消旋体盐酸盐的方法，其特征是，（1）以式I化合物和式II化合物为原料，经偶联缩合制备得到式III化合物；（2）式III化合物经差向异构化反应主要转化为式IIIa化合物，并经重结晶纯化得到式IIIa化合物；（3）式IIIa化合物经还原羰基后生成式IV化合物；（4）式IV化合物直接催化氢化脱除苄基保护基得到奈必洛尔消旋体粗品；奈必洛尔消旋体粗品直接用氯化氢成盐，经重结晶得到奈必洛尔消旋体盐酸盐；所述式I化合物为SS/RR=1:1，式II化合物为R/S=1:1；式III化合物为R/S=1:1，式IIIa化合物为式III化合物的RSS/SRR构型；式IV化合物为RSSS/SRRR；其中LG为对甲基苯磺酸酯、卤素原子或者甲基磺酸酯；其中PG为苄基、H或烷基。FDA00002117281400011.jpg,FDA00002117281400012.jpg,FDA00002117281400013.jpg,FDA00002117281400014.jpg

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：彭立增，
申请(专利权)人：济南爱思医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：