制备奈必洛尔的方法技术

本发明专利技术涉及制备奈必洛尔的方法，更特别地，涉及从市售的或可容易得到的２，２－二甲基－１，３－二氧戊环－４－甲醛和乙烯基格氏试剂开始制备ｄ－奈必洛尔及其对映异构体ｌ－奈必洛尔或其酸加成盐的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及用于制备式(IA)的 ] ] ] a ， a ，-双(以下也称作d-NBV)以及式(IB)的其]]]对映异构体(以下也称作l-NBV)的方 法。奈必洛尔(以下也称作NBV)是上述两种对映异构体的等量的混合 物，其特征在于其P-肾上腺素能阻断性能，并且可用于治疗原发性高 血压。奈必洛尔具有碱性的性质并且可以通过用适当的酸处理而转化 为其药学可接受的酸加成盐形式。盐酸的酸加成盐是市售的产品。公知的是，a，a，-双分子 结构的合成对于本领域技术人员来说是一个挑战，是因为4个不对称 碳原子产生16种立体异构体的混合物(在不对称取代的情况中)或10 种立体异构体的混合物(在对称取代的情况中)。从oc，a，-双的结构的拓朴学对称的存在显而 易见，可以生成IO种立体异构体。欧洲专利申请EP 145067描述了用于制备包括6，6，双氟衍生物 在内的被取代的ct， oc，-双的方 法，包括将色满-2-羧酸还原为相应的醛，然后将醛转化为作为(R，S)、(S，R)、 (RR)和(SS)立体异构体混合物形式的相应的环氧乙烷。环氧乙 烷立体异构体通过柱色镨法分离为外消旋的(R， S)和(S， R)环氧乙烷和 外消旋的(R，R)和(S，S)环氧乙烷，为所述方法的关键中间体。欧洲专利申请EP 334429描述了与EP 145067所报导的相同的合 成方法，并且尤其是涉及(R,S，S，S)异构体(1-NBV)的制备。4个立体中心的存在使得本领域技术人员开始探索用于制备 l-NBV和d-NBV的立体选择性方法。例如，Johannes C.W.等人(J. Am. Chem. Soc. ， 120， 8340-8347， 1998)和Chandrasekhar S. 等人 (Tetrahedron 56， 6339-6344， 2000)描述了 d-NBV的对映体选择性 完全制备；An-Guang Yu等人(Synlett， 9， 1465-1467， 2005)说明了 用于构建手性色满中间体的方法，以及Yang Yun-Xu等人(Chinese Journal of Organic Chemistry, 25(2)， 201-203， 2005和中国专利 申请CN 1629154)提供了 (R)和(S) 6-氟色满羧酸中间体的合成和拆分， 所述中间体可用于合成d-NBV和l-NBV。用于制备NBV的另外的可供选择的全合成方法可以在以下国际专 利申请中找到WO 2004/041805、 WO 2006/016376和WO 2006/025070。现在我们发现了一种从廉价的市售的或可容易得到的起始原料开 始的有效的可供选择的合成卜NBV和d-NBV的方法。因此，本专利技术的第一目的是制备下式的d-NBV的方法，所述方法包括a) 使下式的2， 2-二曱基-l， 3 二氧戊环-4-甲醛与乙烯基格氏试剂反应，得到非对映异构体混合物(S， R+R， R)形式的式 IIa的化合物，<formula>formula see original document page 18</formula>b) 使上述的式IIa的化合物与2-溴-4-氟苯酚反应，得到非对 映异构体混合物(S，R+R， R)形式的式IIIa的化合物，<formula>formula see original document page 18</formula>c)使上述式IIIa的化合物与下式的有机硼烷化合物反应，<formula>formula see original document page 18</formula>其中每个Y为二异戊基(siamyl)基团、异丙基-异戊二烯基基团、 环己基基团、异松蒗基(isopinocampheyl)基团和2， 3-二甲基-2-丁基 (thexyl)基团；或者两个Y与它们所连接的硼原子合起来形成硼杂双环 壬烷-9-基基团或下式的残基得到非对映异构体混合物(S，R+R， R)形式的式IVa的化合物<formula>formula see original document page 19</formula>其中Y如上述定义的；d) 将上述的式IVa的化合物环化，得到非对映异构体混合物 (S，R+R， R)形式的式Va的化合物Va (S，R+R，R)并且，如果期望，将式Va的化合物(S，R+R，R)分离为单独的非对 映体Va(S，R)和单独的非对映体Va(R，R);e) 将式Va(S，R+R，R)的非对映异构体混合物水解，或者将非对 映体Va (S， R)和非对映体Va (RR)分别水解，得到式Via (S， R+R， R)的相 应的非对映异构体混合物，Via (S，R+R，R)ohoh或者，分别地得到非对映体VIa(S，R)Via (S,R)S 1 0h5h和非对映体VIa(RR)19<formula>formula see original document page 20</formula>f) 使式Vla(S，R+R,R)的非对映异构体混合物与能够引入好的 离去基团的反应物反应，或者使非对映体VIa(S，R)和非对映体 Via (R， R)分别与能够引入好的离去基团的反应物反应，得到相应的式 Vila (S， R+R， R)的非对映异构体混合物，<formula>formula see original document page 20</formula>或者，分别得到非对映体VIIa(S，R)<formula>formula see original document page 20</formula>和非对映体VIIa(R， R)，<formula>formula see original document page 20</formula>其中L是曱苯磺酰基或甲磺酰基；g) 使式VIIa(S，R+R，R)的非对映异构体混合物与碱反应，或者 使非对映体Vila (S， R)和非对映体Vila (R， R)分别地与碱反应，得到相 应的式VIIIa (S， R+R， R)的非对映异构体混合物，<formula>formula see original document page 20</formula>或者，分别地得到非对映体VIIa(S，R)和非对映体Villa (R，R)，<formula>formula see original document page 21</formula>并且在适合情况中将式Villa (S，R+R，R)的非对映异构体混合物 分离为单独的非对映体Villa (S， R)和单独的非对映体Villa (R， R);h) 使式Villa (S,R)的化合物或式Villa (R，R)的化合物分别地 与保护的H2N-P胺反应，其中P为氮保护基，得到式IXa(S，R)的化合 物或式IXa (R， R)的化合物，i) 使式IXa(S，R)的化合物或式IXa本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备下式的ｄ－ＮＢＶ的方法，　＊＊＊　（ⅠＡ）　所述方法包括：　ａ）使下式的２，２－二甲基－１，３二氧戊环－４－甲醛　＊＊＊　Ⅰａ（Ｒ）　与乙烯基格氏试剂反应，得到非对映异构体混合物（Ｓ，Ｒ＋Ｒ，Ｒ）形式的 式Ⅱａ的化合物，　＊＊＊　Ⅱａ（Ｓ，Ｒ＋Ｒ，Ｒ）　ｂ）使上述的式Ⅱａ的化合物与２－溴－４－氟苯酚反应，得到非对映异构体混合物（Ｓ，Ｒ＋Ｒ，Ｒ）形式的式Ⅲａ的化合物，　＊＊＊　Ⅲａ（Ｓ，Ｒ＋Ｒ，Ｒ）　ｃ）使上述式Ⅲ ａ的化合物与下式的有机硼烷化合物反应，　＊＊＊　Ⅲｃ　其中每个Ｙ为二异戊基基团、异丙基－异戊二烯基基团、环己基基团、异松蒎基基团和２，３－二甲基－２－丁基基团；　或者两个Ｙ与它们所连接的硼原子合起来形成硼杂双环［３．３． １］壬烷－９－基基团或下式的残基：　＊＊＊　得到非对映异构体混合物（Ｓ，Ｒ＋Ｒ，Ｒ）形式的式Ⅳａ的化合物，　＊＊＊　Ⅳａ（Ｓ，Ｒ＋Ｒ，Ｒ）　其中　Ｙ如上述定义的；　ｄ）将上述的式Ⅳａ的化合物环化，得到非 对映异构体混合物（Ｓ，Ｒ＋Ｒ，Ｒ）形式的式Ⅴａ的化合物，　＊＊＊　Ⅴａ（Ｓ，Ｒ＋Ｒ，Ｒ）　并且，如果期望，将式Ⅴａ（Ｓ，Ｒ＋Ｒ，Ｒ）的化合物分离为单独的非对映体Ⅴａ（Ｓ，Ｒ）和单独的非对映体Ⅴａ（Ｒ，Ｒ）；　ｅ）将式Ⅴａ （Ｓ，Ｒ＋Ｒ，Ｒ）的非对映异构体混合物水解，或者做为选择，将非对映体Ⅴａ（Ｓ，Ｒ）和非对映体Ⅴａ（ＲＲ）分别水解，得到相应的式Ⅵａ（Ｓ，Ｒ＋Ｒ，Ｒ）的非对映异构体混合物，　＊＊＊　Ⅵａ（Ｓ，Ｒ＋Ｒ，Ｒ）　或者，分别地得到非对映 体Ⅵａ（Ｓ，Ｒ）　＊＊＊　Ⅵａ（Ｓ，Ｒ）　和非对映体Ⅵａ（ＲＲ），　＊＊＊　Ⅵａ（Ｒ，Ｒ）　ｆ）使式Ⅵａ（Ｓ，Ｒ＋Ｒ，Ｒ）的非对映异构体混合物与能够引入好的离去基团的反应物反应，或者作为选择使非对映体Ⅵａ（Ｓ，Ｒ ）和非对映体Ⅵａ（Ｒ，Ｒ）分别地与能够引入好的离去基团的反应物反应，得到相应的式Ⅶａ（Ｓ，Ｒ＋Ｒ，Ｒ）的非对映异构体混合物，　＊＊＊　Ⅶａ（Ｓ，Ｒ＋Ｒ，Ｒ）　或者，分别地得到非对映体Ⅶａ（Ｓ，Ｒ）　＊＊＊　Ⅶａ（Ｓ，Ｒ ）　和非对映体Ⅶａ（Ｒ，Ｒ），　＊＊＊　Ⅶａ（Ｒ，Ｒ）　其中　Ｌ是甲苯磺酰基或甲磺酰基；　ｇ）使式Ⅶａ（Ｓ，Ｒ＋Ｒ，Ｒ）的非对...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：R沃尔皮切利，P马拉尼，L库塔卡，J福莱托，F马萨赛斯，
申请(专利权)人：ZACH系统股份公司，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]