(R)或(S)- 6-氟 -3 ,4-二 氢- 2H-1-苯并吡喃-2-甲酸的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种(R)或(S)-6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸的合成方法，涉及2-羟基-2-(6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)乙腈（盐酸奈必洛尔）的中间体的合成方法。以光学纯的（R）或（S）-苹果酸与相应的含有R1基团对应的酰氯或酸酐作用得到化合物3；化合物3与对位取代的苯酚化合物4在lewis酸存在下发生Friedel-Crafts反应得到化合物5；化合物5在碱的作用下发生分子内的SN2取代反应得到环化的产物6；将化合物6中的羰基用钯碳加氢的条件还原苄位还原即得到目标产物1。本发明专利技术方法具有起始原料价廉易得，所需反应步骤少，合成效率高等优点，能较好的弥补现有技术存在的不足。

【技术实现步骤摘要】
,4-二 氢- 2h-1-苯并吡喃-2-甲酸的合成方法
本专利技术涉及一种(R)或(S)- 6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸的合成方法，涉及2-羟基-2- (6-氟-3，4- 二氢-2H-1-苯并吡喃_2_基)乙腈(盐酸奈必洛尔) 的中间体的合成方法。
技术介绍
盐酸奈必洛尔是一种强效、选择性的第三代β受体阻滞剂，可以提高一氧化氮的水平，具有舒张血管效应，主要用于治疗原发性高血压，能有效的控制高血压和保持左心室功能。它具有疗效显著，服用方便，副作用小等优点。盐酸奈必洛尔由Johnson & Johnson 公司研制，意大利Menarim公司获上市许可；1997年5月在德国首次上市，1999年5月在英国等30多个国家陆续上市；其片剂商品名为Nebilet，目前我国没有上市。奈必洛尔有4 个手性中心，因具有结构对称因素，共有10个异构体，药用的为下式1和式2所示化合物其(S， R, 权利要求1. 一种(R)或(S)- 6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸的合成方法，以天然苹果酸为起始原料，其合成步骤如下2.根据权利要求1所述(R)或(S)-6-氟-3，4- 二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸的合成方法，其特征在于，步骤A所得化合物3为一羟基经活化的内酐，在增强羟基的离去性能的甲烷磺酰氯、甲苯磺酰氯、乙酰氯、乙酸酐或三氟乙酸酐作为溶剂的条件下，加热至 45°C反应制得。3.根据权利要求1所述一种(R)或(S)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸的合成方法，其特征在于，步骤B中对位取代的苯酚为对氟苯酚，与产物3混合溶解在1， 2-二氯乙烷中，加入三氯化铝，随即升高温度回流过夜，冰水浴冷却后，加入10 %盐酸淬灭反应，分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤， 浓缩，对得到粗产物采用柱层析分离，得到产物5。4.根据权利要求1所述一种(R)或(S)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸的合成方法，其特征在于，步骤C中，将产物5溶解在二氯甲烷中，在冰水浴冷却下加入1 M氢氧化钠溶液，在该温度下保持两相反应继续快速搅拌5小时，加入1 M盐酸溶液酸化至PH值为3左右，然后用二氯甲烷萃取，有机相合并后，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到的粗产物用柱层析分离，得到产物6。5.根据权利要求1所述一种(R)或(S)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸的合成方法，其特征在于，步骤D中，将产物6溶解在乙酸中，加入10 % Pd/C，升高反应温度至70°C加压氢化10小时，过滤除去Pd/C，减压除去乙酸后，柱层析分离，得到目标产物 1。全文摘要本专利技术涉及一种(R)或(S)-6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸的合成方法，涉及2-羟基-2-(6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)乙腈(盐酸奈必洛尔)的中间体的合成方法。以光学纯的(R)或(S)-苹果酸与相应的含有R1基团对应的酰氯或酸酐作用得到化合物3；化合物3与对位取代的苯酚化合物4在lewis酸存在下发生Friedel-Crafts反应得到化合物5；化合物5在碱的作用下发生分子内的SN2取代反应得到环化的产物6；将化合物6中的羰基用钯碳加氢的条件还原苄位还原即得到目标产物1。本专利技术方法具有起始原料价廉易得，所需反应步骤少，合成效率高等优点，能较好的弥补现有技术存在的不足。文档编号C07D311/66GK102408402SQ20111044327公开日2012年4月11日 申请日期2011年12月27日 优先权日2011年12月27日专利技术者张芳江, 甘建刚 申请人:上海立科化学科技有限公司, 上海立科药物化学有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：张芳江，甘建刚，
申请(专利权)人：上海立科药物化学有限公司，上海立科化学科技有限公司，
类型：发明
国别省市：