本发明专利技术涉及一种式（1）碘海醇杂质5-[N-(2,3-二羟基丙基)乙酰胺基]-3-N-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺的制备方法。通过对碘海醇杂质的合成，为碘海醇杂质的定性及定量分析提供对照品，从而提高碘海醇的质量标准，为碘海醇的安全用药提供重要的指导意义。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化学领域，更具体地说涉及一种碘海醇制备过程中的杂质成分5- -3-N- (2，3- ニ羟基丙基)_2，4，6-三碘-1，3-苯ニ甲酰胺的制备方法。
技术介绍
碘海醇(Iohexol)，属于第二代非离子型単体造影剤，商品名为“欧乃派克”(Omnipaque),由挪威Nycomed公司于上世纪80年代初开发上市。1982年,欧乃派克首先在挪威、瑞典上市，1985年获美国FDA批准在美国上市。随着世界影像诊断仪器设备的迅速发展，以碘造影剂为主的X-CT造影剤获得前所未有的发展，碘海醇凭借安全性大、对比度高、渗透压低和人体毒性小等诸多优点，一举成为国际市场上最畅销的造影剤，并成为医学界评估各种X线造影剤所依据的“金标准”。 然而，严重的不良反应仍时有发生，不良反应的产生除了与碘海醇本身的药理活性有关外，与碘海醇中存在的杂质也有很大关系。所以规范地进行杂质的研究，并将其控制在ー个安全、合理的限度范围之内，将直接关系到碘海醇的质量及安全性。对于碘海醇杂质的合成意义重大，它可以用于碘海醇生产中杂质的定性及定量分析，从而可以提高碘海醇的质量标准，为人民群众安全用药提供重要的指导意义。美国专利(US5698739，1997-12-16)文献报道了有关碘海醇杂质5--3-N- (2，3- ニ羟基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯ニ甲酰胺(I)的制备方法，该专利报道的合成路线如下权利要求1.一种式(I)所示的化合物的制备方法，其特征在于，经过以下步骤2.权利要求I的方法，其特征在于，经过以下步骤 第一步酯化反应式(7 )化合物5-氨基-3-N- (2，3- 二羟基丙基)-2，4，6-三碘-1,3-苯二甲酰胺与醋酐反应，升温至65°C -70 °C保温反应26小时，TLC监控原料反应完毕，减压浓缩干得黏状物式(5)化合物5-乙酰胺基-3-N-(2，3- 二乙酰氧基丙基)_2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺； 第二步水解反应在式(5 )化合物5-乙酰胺基-3-N- (2，3- 二乙酰氧基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺中缓慢滴加20%的氢氧化钠溶液至反应液溶清并调节PH值为13-14，保温反应3h，液相监控原料反应完全，用浓盐酸调节pH值到中性，常温搅拌12h至大量白色固体析出，抽滤出固体并用清水漂洗，烘干得水解物式(6)化合物5-乙酰胺基-3-N- (2，3- 二羟基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺； 第三步烷基化反应式(6)化合物5-乙酰胺基-3-N-(2，3- 二羟基丙基)_2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，于乙二醇单甲醚中，加入30%甲醇钠，加热至60°C至溶清温度降至室温，加入3-氯-1，2-丙二醇，反应72h，液相监控原料反应完全，用浓盐酸调节PH值至中性，抽滤，将滤液蒸干，得目标产物式(I)粗品； 第四步提纯将上述粗品经活性炭脱色、弱阴阳离子树脂分别脱盐、微孔过滤，得到目标产物式(I)白色固体化合物5--3-N-(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺。3.权利要求I的方法，其特征在于，步骤如下 以式(7)化合物5-氨基-3-N- (2，3- 二羟基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺为起始原料，取该化合物30g加入250ml反应瓶中，加入醋酐120ml滴加O. Ig浓硫酸温度升至65°C -70°C保温反应26h，TLC监控原料反应完全。减压浓缩干得黏状物式(5)化合物5-乙酰胺基-3-N-(2，3- 二乙酰氧基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺。无需纯化，直接进行下步反应； 将上步得到的黏状物式(5)化合物温度降至25V _30°C，搅拌下缓慢滴加20%的氢氧化钠溶液至反应液溶清并调节PH值为13-14，保温反应3h，液相监控原料反应完全。用浓盐酸调节PH值到中性，常温搅拌12h至大量白色固体析出，抽滤出固体并用清水漂洗三次，烘干得水解物式(6)化合物5-乙酰胺基-3-N-(2，3- 二羟丙基)_2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺； 取水解物式(6)化合物12g加入到反应瓶中，加入乙二醇单甲醚17. 4ml，加入30%甲醇钠3. 68g，加热至60°C至溶清温度降至室温，加入2. 25g3-氯_1，2_丙二醇，反应72h，补加O. 64g甲醇钠，继续反应24h，液相监控水解物反应完全。用浓盐酸调节pH值至中性，抽滤，将滤液蒸干，用水夹带两次后加入60ml水溶清，加入活性炭搅拌30min，过滤，滤液用阴阳树脂除盐后，过滤，将滤液蒸干得白色固体式(I)化合物。4.权利要求I的方法，其特征在于，其中式(7)化合物，制备方法如下5.权利要求I的方法，其特征在于，其中式(7)化合物，制备方法如下 在三口烧瓶中加入式(8)化合物3-氨基-5- (2，3-二乙酰氧基正丙胺基甲酰基)-2，4，6-三碘苯甲酸和4-6倍量氯化亚砜，加热回流至溶清，反应结束，减压浓缩回收氯化亚砜，在反应瓶中加入2-4倍量氯仿，冷却至10-20°C，加水洗涤分层，分出有机层，减压浓缩至干，加入2-4倍量THF，通入过量干燥氨气，使反应液pH值为10-12，反应完毕，加适量的氢氧化钠水溶液，调节PH=14，常温水解完毕，冷却至10-20°C析出晶体，过滤，干燥得式(7)化合物5-氨基-3-N-(2，3- 二羟基丙基)_2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺。6.权利要求I的方法，其特征在于，其中式(7)化合物，制备方法如下 在三口烧瓶中加入式(8)化合物3-氨基-5- (2，3-二乙酰氧基正丙胺基甲酰基)-2，4，6-三碘苯甲酸IOOg和氯化亚砜500ml,加热回流至溶清,反应结束,减压浓缩回收氯化亚砜，在反应瓶中加入氯仿300ml，冷却至10-20°C，加水洗涤分层，分出有机层，减压浓缩至干，加入THF300ml，通入过量干燥氨气，使反应液pH值为10-12，反应完毕，加适量的氢氧化钠水溶液，调节pH=14，常温水解完毕，冷却至10-20°C析出晶体，过滤，干燥得式(7)化合物5-氨基-3-N-(2，3- 二羟基丙基)_2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺。7.—种碘海醇的HPLC检测方法，包括以下步骤 步骤I，对照溶液的配制 式(I)化合物溶液配制取式(I)化合物50mg，精密称取，置于50ml容量瓶中，加 水适量使溶解并稀释至刻度，摇匀，即得； 碘海醇纯品溶液配制取碘海醇500mg，精密称取，置于50ml容量瓶中，加水适量使溶解并稀释至刻度，摇匀，即得； 步骤2，供试品溶液的配制 碘海醇样品溶液配制取碘海醇样品500mg，精密称取，置于50ml容量瓶中，加水适量使溶解并稀释至刻度，摇匀，即得； 步骤3，含量测定取以上对照溶液和供试品溶液5yL注入液相色谱仪，得到色谱图；以峰面积为含量指标，通过归一法计算供试品中式(I)化合物和碘海醇的含量；其中的色谱条件如下以氨基柱(250mmX 4. 6mm, 5 μ m)作为色谱柱，流动相为乙腈一水=90:10，流动相流速为I. Oml/min，检测波长为254nm，柱温为20°C。全文摘要本专利技术涉及一种式(1)碘海醇杂质5--3-N-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种式（1）所示的化合物的制备方法，其特征在于，经过以下步骤：第一步：式（7）化合物5？氨基？3？N？(2,3？二羟基丙基)？2,4,6？三碘？1,3？苯二甲酰胺与醋酐反应，得到式（5）化合物5？乙酰胺基？3？N？(2,3？二乙酰氧基丙基)？2,4,6？三碘？1,3？苯二甲酰胺；第二步：式（5）化合物在氢氧化钠存在下水解，得到式（6）化合物5？乙酰胺基？3？N？(2,3？二羟基丙基)？2,4,6？三碘？1,3？苯二甲酰胺；第三步：式（6）化合物与3？氯？1，2？丙二醇反应得到式（1）化合物5？[N？(2,3？二羟基丙基)乙酰胺基]？3？N？(2,3？二羟基丙基)？2,4,6？三碘？1,3？苯二甲酰胺粗品；第四步：式（1）碘海醇杂质粗品经过提纯得到式（1）碘海醇杂质纯品。FDA00002031965900011.jpg
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：徐川龙，沙琦，方钦虎，陈骁鹏，林勇利，王均明，陈为飞，
申请(专利权)人：浙江司太立制药股份有限公司，扬子江药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：
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