用于分散活性剂的疏水蛋白制造技术

在药物或其营养施用领域，提供新粒子和制剂。所述粒子各具有包含活性剂的核心和至少部分包含蛋白的包被，选自疏水蛋白。可优选的疏水蛋属于I类或II类。所述粒子呈现增强的特征，例如分散性或溶解度。本文也公开了2种产生所述纳米尺度的粒子的方法，其中，一种利用沉淀，及另一种利用湿研磨。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于分散活性剂的疏水蛋白
本专利技术涉及药物，营养物或其他活性剂施用领域。其提供包含具有增强的特征的活性剂的粒子和制剂的新产物。其还提供以纳米尺度产生所述粒子的方法。
技术介绍
近年已研究差可溶性化合物的生物利用度，药物和营养物的靶向的递送和受控释放。专利申请公开CA2606861涉及差可溶性药物物质的药学稳定的纳米粒子制剂，涉及制备该制剂的方法，及涉及其使用方法。其公开包含具有纳米尺度的平均粒子大小的差可溶性药物物质，固体或半固体分散媒质，及任选地非-表面修饰赋形剂的药学制剂。所使用的分散媒质选自油，脂肪及甘油酯。缺点是用脂肪媒质，过程中需要乳化剂或加温来增加含水基质和媒质之间的相互作用。未应用蛋白。另一专利申请公开，US2005255152(A1)，公开用于靶向的药物递送的方法和组合物。所述组合物包括靶向分子，诸如特异性结合于靶向的细胞表面的受体的激素；待递送的药物，诸如会杀祀向的细胞的毒素；及纳米粒子，其在纳米粒子上或之内含有，待递送的药物，以及其上附接了靶向分子。纳米粒子可由药物或与载体关联的药物组成，所述载体诸如控制的或持续的释放物质如聚(丙交酯-共-乙交酯)，脂质体或表面活性剂。用于受控释放的药物递送系统的再一例是专利申请公开US2007053870(A1)，其中讨论了多糖-官能化的纳米粒子，包含纳米粒子的用于受控释放的药物递送系统和其制备方法。尤其是，该公开的纳米粒子包含可生物降解的聚合物核心，生物相容性聚合物乳化剂的外部水凝胶层和物理学结合于核心和水凝胶层的多糖，由此致使增强蛋白药物诸如生长因子的稳定性和受控释放。再一公开，US2008213373(A1)，描述了开发来治疗或减少呼吸道感染扩展的制剂。制剂包括微粒，纳米粒子或纳米粒子聚集物形式的药物或疫苗，及，任选地，可通过吸入递送的载体。在一实施方式中，粒子是纳米粒子，其可作为具有μ m直径的多孔纳米粒子聚集物施用，其在施用后分散进入纳米粒子。根据所述申请的作者，纳米粒子可用表面活性剂或蛋白包被来包被，即使其尚未证明或甚至推测哪种蛋白会适合。专利申请公开W02010/003811与用低量的疏水蛋白修饰大药物结晶的形态以便控制溶出率相关。作者未产生稳定的纳米粒子，而是仅产生亚稳定中间产物，其在实施例中描述的过程末了结晶化成大结晶。所述申请与以相对粗方式的传统药物技术和粉末处理相关。实施例中的起点旨在通过加热药物/HFB溶液然后使其缓慢冷却及结晶化为某些形态来创建过饱和的状态。这是制造纯有机结晶和处理药物的非常常见的方式，其中时标粗略地讲从数小时到数天。提及的尺寸范围覆盖自蛋白本身到小岩石的任何物质。粒度分布实际上公开了 ΙΟμ 100 μ m的范围。W02010/003811的方法不涉及纳米技术。为了达到最佳治疗性活性，药学制剂需要提供对于活跃的药学制剂的足够的载量，生产及存储期间充分的稳定性，及提供在身体内可接受的药代动力学性质的适当的释放速度。今天，需要解决2种主要挑战，以便优化开发中的药学制剂。无论标的的药物递送途径，口腔，肺部，经皮或肠胃外，例如，这些挑战是(I) 一般的差溶解度减慢新开发的活跃的药学制剂(API)的溶出率和⑵保证的精确的药物释放和药物递送流程，以在作用位点以最佳速度达到最佳治疗性API浓度。口腔控制的递送系统可基于它们的药物释放机理广泛地分为如下类别(1)溶解-受控释放(a.包裹溶解控制和b.基质溶解控制)，(2)扩散-受控释放(a.贮器装置和b.基质装置)，(3)离子交换树脂，⑷渗透受控释放，及(5)胃保持系统。作为赋形剂的疏水蛋白给至少溶解和扩散的机理，也许也给胃保持机理提供新解决方案。疏水蛋白的溶解增强及释放控制基于提供溶解的大表面积的小尺寸的粒子。一般而言，药物溶剂赋形齐U，如醇，甘油，PEG/PE0，丙二醇，例如，提供制剂中API的改善的溶解度。另一方面，常常使用压片赋形剂如润湿/解离剂，如淀粉，微晶纤维素，交叉-连接的羧甲基纤维素钠等。专利技术概述本专利技术的目的在于提供生产包含粒子的产品的方法，各粒子包含活性剂及疏水蛋白，具有增强的施用性质，诸如分散性或溶解度。一般，疏水粒子到含水基质的溶解度增强，但如本专利技术的一方面，情况可相反；疏水基质中固体亲水粒子的更佳兼容性。作为新药物赋形剂的疏水蛋白，其通过在微-和/或纳米粒子的核心中包裹活性剂物质给差溶解度和精确的药物释放和药物递送流程的问题提供剪裁的解决方案。专利技术人意外地发现，用由包含至少一种活性剂的核心组成的本专利技术的粒子，该核心至少部分被疏水蛋白包被，可实现提及的目的。本专利技术的包含粒子的产品特征在于权利要求I中所陈述的。本专利技术的另一目的旨在提供具有用于它们可靶向的功能或特征的包含活性剂的粒子或自所述粒子控制性地释放的所述活性剂。专利技术人发现，用作活性剂的包被的疏水蛋白的官能化提供控制动物，包括人，代谢中运动性，摄取，靶向或监控药物或活性成分的可能性。此外，连接到疏水蛋白的官能部分可作为将粒子结合到对于药物，食品或化妆品加工有益的基质的锚。该靶向的其他用途在其他活性制剂的设计，例如，在天然的产物，对照物质或化学试剂的施剂中。在另一优选的实施方式中，所述粒子由包含至少一种疏水活性剂的核心组成，所述核心至少部分被具有疏水蛋白部分和官能部分二者的融合蛋白覆盖。提供所述益处的粒子特征在于权利要求7中陈述的。本专利技术的另一目的是提供产生具有大面积体积比的粒子的方法。而且，作为非常小粒子沉淀疏水活性剂的方法是另一目的。优选地，呈现为尽可能均一大小的粒子产品，即尺寸和形状分布尽可能窄的单分散粒子。再一目的是用提供保护免于物理/化学/生物学株的连续或部分层包被疏水活性剂的核心的方法。本专利技术的方法在权利要求18及19中定义。本专利技术的方法导致可用于药物施用，受控释放应用和药物靶向的粒子的形成，如在权利要求22中表征。再一目的是提供用于食品，饲料，药学活性剂，天然产物和其他活性剂的施用的改善的粒子。此目的通过使用疏水蛋白作为活性剂的核心的包被来实现，如权利要求23中陈述的。以下，在详述的辅助下参照一些实施例更详细说明本专利技术。附图说明图I例证纯伊曲康唑(ITR)和装载进实施例8中描述的纳米纤维纤维素基质的伊曲康唑纳米粒子的溶出率。装载的样品用海藻糖(TRE)或赤藓糖醇(ERY)冷冻干燥，以在干燥过程中保存纳米结构。KC和NFC指称不同级的纳米纤维纤维素。矩形表示ITR粉，球ITR+HFBI-DCBD+KC+TRE/ 冻干和三角 ITR+HFBI-DCBD+NFC+ERY/ 冻干。图2揭示HFBII的结构。参与结合的疏水氨基酸残基是疏水残基L7，L19，122，A61和V57。参照Hakanp迎等人i。图3显示不用(a)及用(b)疏水蛋白沉淀的药物粒子的尺寸和形状之间的比较。依赖于疏水蛋白的分别缺失或存在，自产生几个μ m长度的针(a)或基本上球形固体的纳米尺度的聚集物(b)的去离子水沉淀倍氯米松。图4显示沉淀温度对形成的粒子的效应。根据实施例Ia在冰浴中(a)及于室温(b)制备的BDP-HFBII粒子。依赖于反应温度，自产生纳米尺度球形固体聚集物(a)或几个μ m长度的杆(b)的去离子水再次沉淀倍氯米松。图5.提供在实施例Ib中产生的显示高度单分散及球形粒子的HFBII本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：P·拉克松恩，M·林德尔，T·拉克松恩，H·维罗，J·希尔凡恩，
申请(专利权)人：国家技术研究中心VTT，
类型：发明
国别省市：