本发明专利技术属药物合成领域，涉及通式(Ⅰ)的苯胺嘧啶类化合物，具体涉及一种4位有四元杂环取代的N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]-苯甲酰胺类化合物，及其制备方法和在医学上的应用。本发明专利技术通过体外抗肿瘤活性测试，结果显示，所述的化合物对MKN-45胃癌肿瘤株的体外抗肿瘤活性IC50值均为nM级，本发明专利技术所述的化合物能明显抑制肿瘤细胞的活性，可以进一步制备新型抗肿瘤药物。通式(Ⅰ)?。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属药物合成领域，涉及新型苯胺嘧啶化合物，制备方法和应用。具体涉及一种4位有四元杂环取代的N-氨基]苯基]_苯甲酰胺类化合物，及其制备方法和在医学上的应用。
技术介绍
恶性肿瘤已成 为严重危害人民生命健康的常见病。据不完全统计，全世界每年约有2000万的新发病例；我国每年的新发病例约为160-200万，死亡130万。由于肿瘤早期具有转移的能力，临床诊断原发肿瘤中约50%的患者已产生远位转移，肿瘤细胞増长快、易变异，从而产生多药耐药，导致化疗失败，据有关统计，其中90%以上与肿瘤细胞的多药耐药相关，目前临床上应用的抗肿瘤药物远不能满足治疗的要求。研究公开了费城染色体是22号染色体与9号染色体发生易位而产生的融合异常基因，而BCR -ABL致癌基因就是费城染色体的产物。费城染色体(PhilacbphiaChromosome, Ph)为慢性粒细胞白血病的临床诊断标志物，约有95 %的慢性粒细胞白血病人和25%的急性淋巴细胞白血病(Acute Lymphoblastic Leukemia, ALL)成年人和5%的ALL儿童体内存在费城染色体。Bcr/abl致癌基因编码具酪氨酸激酶活性的蛋白(P210)。这种蛋白与细胞信号传导蛋白相互作用，扰乱细胞信息传递过程，使CML细胞增殖和分化失控。BCR-ABL癌蛋白的连续不断的激酶活性使多种多样的底物发生磷酸化，包括RAS，从而激活了多条信号转导途径。RAS是信号从细胞膜向细胞核转导过程中一个非常重要的控制点，BCR-ABL引起的RAS的过度表达似乎能改变干细胞中的信号转导，从而导致异常的细胞有丝分裂和癌细胞扩增。另外，BCR-ABL癌蛋白能减少细胞粘附于基质基底膜(stromal matrix)上,这样就使生血干细胞和基质细胞之间的相互作用以及细胞粘附分子介导的细胞膜信号中断，从而使骨髓母细胞要经历更长的时间才能发生分化。BCR-ABL癌蛋白也能使细胞凋亡信号不起作用，从而有利于癌细胞的生存和分裂增殖。从理论上讲，既然慢性粒细胞白血病有赖于BCR-ABL蛋白的激酶活性，那么一个有效的BCR-ABL氨酸激酶抑制剂应当是能够消除BCR-ABL蛋白阳性克隆并恢复费城染色体阴性血细胞生成的。BCR-ABL激酶抑制剂，能与ATP竞争性结合BCR-ABL酪氨酸激酶催化域上的ATP结合位点，从而使BCR-ABL激酶上没有磷酸基团向其底物转移，而使信号传递中断，达到疾病治疗的目的。目前市场上有三种小分子BCR-ABL激酶抑制剂，如伊马替尼(格列卫，诺华公司)在2001被美国FDA批准作为BCR-ABL过度表达的慢性粒细胞性白血病；达沙替尼(扑瑞赛，施贵宝公司)在2006年被美国FDA批准作为一种治疗慢性粒细胞性白血病(cml)的口服药物，同时还批准其用于治疗成人Ph染色体阳性急性淋巴细胞性白血病(ph+all);尼洛替尼(达希纳，诺华公司)在2008被美国FDA批准对伊马替尼耐药或不耐受的慢性粒细胞性白血病。尽管以上三种药物显示了较佳的疗效，但不断增张的抗药性，以及患者个体之间的差异，迫使人们不断去研究和发展新的安全有效的小分子化合物，用以抑制BCR-ABL激酶。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供具有良好抗肿瘤活性的新型苯胺嘧啶化合物，具体涉及一种4位有四元杂环取代的N-氨基]苯基]-苯甲酰胺类化合物。本专利技术的另一目的是提供上述苯胺嘧啶化合物的制备方法，尤其涉及制备4位有四元杂环取代的N-氨基]苯基]-苯甲酰胺类化合物的方法。本专利技术的苯胺嘧啶化合物具有下述通式(I )的结构权利要求1.苯胺嘧啶化合物，其特征在于，所述的化合物是4位有四元杂环取代的N-氨基]苯基]-苯甲酰胺类化合物，具有通式(I)的结构，2.根据权利要求I所述的苯胺嘧啶化合物，其特征在于，所述的化合物是具有下述结构的化合物1，3.根据权利要求I所述的苯胺嘧啶化合物，其特征在于，所述的化合物是具有下述结构的化合物2，4.根据权利要求I所述的苯胺嘧啶化合物，其特征在于，所述的化合物是具有下述结构的化合物3，5.根据权利要求I所述的苯胺嘧啶化合物，其特征在于，所述的化合物是具有下述结构的化合物4，6.根据权利要求I所述的苯胺嘧啶化合物，其特征在于，所述的化合物是具有下述结构7.根据权利要求I所述的苯胺嘧啶化合物，其特征在于，所述的化合物是具有下述结构的化合物6，8.权利要求I的苯胺嘧啶化合物在制备治疗肿瘤药物中的用途。9.按权利要求8所述的用途，其特征在于，所述的肿瘤是BCR-ABL酪氨酸激酶功能失调所致相关疾病，其包括慢性髓性白血病、胃癌、胃肠道基质瘤、急性淋巴细胞白血病、难治性或复发的Ph染色体阳性的急性淋巴细胞性白血病、胃肠道基质细胞瘤以及初治的系统性肥大细胞增多症及其并发症。全文摘要本专利技术属药物合成领域，涉及通式(Ⅰ)的苯胺嘧啶类化合物，具体涉及一种4位有四元杂环取代的N-氨基]苯基]-苯甲酰胺类化合物，及其制备方法和在医学上的应用。本专利技术通过体外抗肿瘤活性测试，结果显示，所述的化合物对MKN-45胃癌肿瘤株的体外抗肿瘤活性IC50值均为nM级，本专利技术所述的化合物能明显抑制肿瘤细胞的活性，可以进一步制备新型抗肿瘤药物。通式(Ⅰ) 。文档编号A61P35/02GK102796110SQ20111013389公开日2012年11月28日 申请日期2011年5月23日 优先权日2011年5月23日专利技术者赵伟利, 董肖椿, 张卫星, 王 锋, 李剑, 赵逸超, 赵凤, 王雯 申请人:复旦大学本文档来自技高网...
【技术保护点】
苯胺嘧啶化合物，其特征在于，所述的化合物是4位有四元杂环取代的N？[4？甲基？3？[[4？(3？吡啶)？2？嘧啶]氨基]苯基]？苯甲酰胺类化合物，具有通式（I）的结构，？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？其中R？=？？？？？或？？？？？？？？？？，？？X？=？CH2或？O或？NH或？S？或？SO？或SO2Y？=？CH2或？O或？NH或？S？或？SO？或SO2X1？=？CH2或？O或？NH或？S？或？SO？或SO2X2？=？CH2或？O或？NH或？S？或？SO？或SO2Y1？=？CH或？NY2？=？CH2或？O或？NH或？S？或？SO？或SO2？？？？？。839085dest_path_image001.jpg,636139dest_path_image002.jpg,838450dest_path_image003.jpg,11943dest_path_image004.jpg
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：赵伟利，董肖椿，张卫星，王锋，李剑，赵逸超，赵凤，王雯，
申请(专利权)人：复旦大学，
类型：发明
国别省市：
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