本发明专利技术公开了一种氟-18标记的螺环哌啶类sigma-1受体化合物制备方法及应用，经受体配体Spiro-OCH3(R＝OCH3)、受体配体Spiro-PEG1-F的合成、化合物中间体Spiro-OH的合成、受体配体Spiro-PEG2-F、Spiro-PEG3-F的合成、标记前体Spiro-PEGn(n＝1)-OTs、标记前体Spiro-PEGn(n＝3)-OTs以及氟-18标记的螺环哌啶类化合物的制备等工艺步骤而成。本化合物对于Sigma-σ1受体具有高亲和力和选择性，经过氟-18的标记，得到具有较高的标记率，较高放射化学纯度，具备优良生物学性质，广泛应用于正电子显像剂的制备。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及到氟-18标记的放射性药物化学和临床核医学
，特别是涉及到ー种氟-18标记的螺环哌啶类sigma-1受体化合物及制备方法和应用。
技术介绍
在放射性药物化学和临床核医学
中，Sigma( σ )受体是不同于阿片受体的ー种新型受体，分为σ i和σ2两种亚型。σ I也称为sigma-1受体，σ ι受体在脑及周围器官如心脏、脾、肾、肝、卵巣、睾丸、胎盘等表达较高。位于细胞质、内质网、和线粒体膜上。在中枢神经系统(CNS)中，01受体在各种脑神经核表达最高，如中脑区域的红核、导水管周围灰质、黑质，以及间脑组织中的缰核、弓状核、室旁核和下丘脑腹内侧核。在浅层和深层皮质有01受体的中度表达，在丘脑和杏仁体中ο 1受体也有一定表达。同时，在海马锥体细胞层和齿状回中也发现了 01受体!!11^八。σ i受体參与了中枢神经系统、内分泌、行为和免疫系统相关的功能调节。σ 1受体与内质网膜上的伴侶蛋白(BiP/GRP-78)通过蛋白-蛋白相互作用，调节离子通道、G-蛋白偶合受体、脂筏和其他信号蛋白等各种体内靶。如在脑特定区域调节葡萄糖的利用，调节阿片的镇痛作用，调节NMDA (N-甲基-D-天门冬氨酸)受体介导的谷氨酸能神经系统，调节多巴胺和胆碱能神经系统，调节神经肽和神经留体激素介导的生理作用。此外，O1受体还具有神经保护作用，抗精神病作用，安定作用等，对学习记忆，运动行为也有调节功能。基于自身广泛的调节功能，01受体在神经精神类疾病和神经退行性疾病中起着重要作用。有研究表明，σ I受:体与精神分裂症、抑郁症、早老性痴呆和療痛症、可卡因成癒存在着一定的关系。通过DTG体外结合实验和SA4503的体内显像研究表明，在帕金森和阿尔兹海默病人脑部都发现了 01受体表达降低。正电子发射断层(PET)显像，能够无创、实时地观察体内受体的变化。发展01受体正电子显像剂进行PET成像可以了解脑内01受体的表达，从而发展与之相关的治疗药物，同时在病理学方面和临床诊断方面对于与σ i受体表达相关的神经疾病进行更深入的了解。目前广泛应用的01受体PET显像剂有FPS、FBFPA, FM-SA4503和SA4503等。FPS在应用于人脑显像时，在注射4h后才能达到峰值，不利于在临床推广使用。SA4503是已进入临床试验阶段的O1受体显像剂，但是其选择性不高，对于依莫帕米结合蛋白(EBP)、こ酰胆碱囊泡转运蛋白受体(VAChT)也存着一定的亲和性。同时由于碳-11半衰期较短(T1/2 = 20.4min)，其制备受加速器配置的限制。正电子核素氟-18有适宜的半衰期(T1/2 = 109. 7min)，并能通过加速器常规生产，也可以进行配送，因此研制氟-18标记的σ i受体显像剂具有重要的临床前景和现实意义，也是当前本
需要解决的课题
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种对于σ i受体具有高亲和カ和选择性的螺环哌啶化合物，并进行氟-18的标记，得到具有较高标记率，放射化学纯度，具备优良生物学性质，应用于正电子显像剂的氟-18标记的螺环哌啶类σ i受体化合物，同时还提供其制备方法。为了达到上述目的，本专利技术采用以下技术方案ー种氟-18标记的螺环哌啶类si gma-1受体化合物,其结构通式为权利要求1.一种氟-18标记的螺环哌唳类sigma-1受体化合物,其结构通式为2.制备如权利要求I所述氟-18标记的螺环哌啶类sigma-1受体化合物的方法，其特征在于受体配体Spiro-OCH3(R = OCH3)、受体配体Spiro-PEGl-F的合成、化合物中间体Spiro-OH 的合成、受体配体 Spiro-PEG2_F、Spiro-PEG3_F 的合成、标记前体 Spiro-PEGn(n=I)-OTs、标记前体Spiro-PEGn (n = 3)-OTs以及氟_18标记的螺环哌唳类化合物的制备，其工艺步骤如下 a.受体配体Spiro-OCH3(R = OCH3)的合成 将 500mg Spiro-piperidine 溶于 20mL 乙臆中，加入 2g K2CO3, 200mg KI,再加入 580mg.4-甲氧基溴苄，室温反应lh，过滤，旋干，经200-300目的硅胶柱纯化，乙酸乙酯石油醚=I 2 (V/V)为淋洗剂，得到无色固体物质300mg，为化合物Spiro-OCH3，产率为40%;熔点GGr-GTtVH-NMRGOOMHz5CDCl3) 8 7. 36-7. 25(m,4H) ,7. 21-7. 19 (m, 1H)，7. 16-7. 14 (m,1H) ,6. 88 (d, J = 9. 2Hz，2H)，5.07(s，2H)，3.81(s，3H)，3. 55 (s，2H)，2. 85 (d，J = 10. 2Hz,2H), 2. 41(t，J = 11. 2Hz，2H)，2. 03(d, J = 17. 4Hz，2H)，I. 78-1. 74(m，2H)。ESI-MS(+,m/z)calcd:309. 2 ;found :310 ;Elmental Analysis calcd:C :77.64 %, N 4.53 %, H .7.49% . Found C :77. 59%, N :4. 49%, H :7. 52% ； 其合成路线为3.如权利要求I所述氟-18标记的螺环哌啶类sigma-1受体化合物在核医学领域中制备正电子显像剂的应用。全文摘要本专利技术公开了一种氟-18标记的螺环哌啶类sigma-1受体化合物制备方法及应用，经受体配体Spiro-OCH3(R＝OCH3)、受体配体Spiro-PEG1-F的合成、化合物中间体Spiro-OH的合成、受体配体Spiro-PEG2-F、Spiro-PEG3-F的合成、标记前体Spiro-PEGn(n＝1)-OTs、标记前体Spiro-PEGn(n＝3)-OTs以及氟-18标记的螺环哌啶类化合物的制备等工艺步骤而成。本化合物对于Sigma-σ1受体具有高亲和力和选择性，经过氟-18的标记，得到具有较高的标记率，较高放射化学纯度，具备优良生物学性质，广泛应用于正电子显像剂的制备。文档编号C07D491/107GK102659796SQ201210097119公开日2012年9月12日 申请日期2012年4月5日 优先权日2012年4月5日专利技术者李艳, 贾红梅 申请人:北京师范大学本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：贾红梅，李艳，
申请(专利权)人：北京师范大学，
类型：发明
国别省市：
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