一类N-苄基苯胺衍生物及其用途制造技术

本发明专利技术公开了一类N-苄基苯胺衍生物及其用途，其为如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐。该类化合物具有脑缺血再灌注损伤的保护作用以及对慢性病理性疼痛的镇痛作用，可用于制备治疗脑卒中、神经病理性疼痛、炎性病理性疼痛的药物。同时，由于该类化合物独特的作用机制，还可用于制备治疗癫痫、情感障碍性疾病以及各种神经退行性疾病的药物。式Ⅰ

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于制药领域，提供ー类N-苄基苯胺衍生物及其制备方法和药物用途。
技术介绍
脑卒中具有高死亡率、高致残率、高复发率等特点，严重危害人类健康。由于脑组织结构精细复杂，对缺血缺氧损伤特别敏感且脆弱，迄今临床上少见疗效确切的治疗药物。研究显示:脑缺血条件下，兴奋性氨基酸(如谷氨酸)过度释放，引起N-甲基-D-天门冬氨酸受体(NMDAR)过度激活，通过NMDAR-PSD-95-nNOS的信号途径病理性释放ー氧化氮(NO) (Science, 1999, 284, 1845-1848 ；Nature Medicine 2010，16，1439-1443)。NO本身具有较强的氧化性，释放过多或清除功能不足时，会直接损伤周围细胞表面脂质和内部结构。另ー方面，脑缺血再灌注过程中生成了大量的氧阴离子自由基(02__)，和NO反应生成超氧亚硝酸阴离子自由基(0N00__)，后者作为稳定的强氧化物，将对细胞造成更为严重的损伤(Cell.Mol.Life Sc1.，2004，61，657-668)。因此，NMDAR 介导的 nNOS 激活是神经元兴奋性毒性发生的关键事件，围绕这两个靶分子开发了许多药物，但由于NMDAR和nNOS均具有非常重要的生理功能，对它们的直接干预往往导致严重的副作用(Curr.0pin.Pharmacol.，2006, 6，53-60)。如果不直接干预 NMDAR 或 nNOS，选择性阻断 NMDAR 与 PSD-95(Science, 2002，298，846-850)或者 nNOS 与 PSD-95 的偶联(NatureMedicine 2010，16，1439-1443)，可以在不影响NMDAR和nNOS生理功能的前提下抑制脑缺血后NO的病理性释放，可能获得没有明显副作用的安全有效的抗脑卒治疗药物，而nNOS与PSD-95的偶联处在整个信号通路的下游，是更为理想药物作用祀点(Neuropharmacology, 2003，45, 738-754)。nN0S-PSD-95解偶联剂苄基苯胺衍生物4_N_ (2_羟基_3，5_ ニ氯苄基)氨基水杨酸(ZL006)，能够在不影响NMDAR、nNOS生理功能的前提下，减少NMDAR介导的NO的病理性释放，对谷氨酸刺激下的神经细胞损伤显示出明显的神经保护作用，改善大脑中动脉闭塞(MCAO)再灌注引起的动物神经缺陷症状、缩小梗死容积(Nature Medicine 2010, 16,1439-1443)。ZL006避免了直 接干预NMDAR或/和nNOS可能引起的学习记忆障碍、行为异常等副作用，具有更好的安全性，对于脑缺血损伤相关疾病的治疗具有重要意义(Nature.Rev.Neurol., 2011, 7, 61)。疼痛是组织损伤或者是潜在的组织损伤所引起的不愉快的感觉和情感体验。在正常生理情况下，“疼痛是警示躯体受到威胁的警报信号”，也是身体不可或缺的ー种特殊保护功能。但是在病理情况下，组织损伤(包括神经源性及炎症)可导致脊髄背角神经元过度兴奋，形成中枢敏化，临床常表现为痛觉过敏(hyperalgesia)和异常性疼痛(allodynia)。近年来的研究认为，中枢神经系统(CNS)内兴奋性递质受体系统和抑制性递质受体系统之间的平衡对正常痛阈的维持起重要作用。大量的实验研究结果已表明谷氨酸是中枢神经系统中痛觉信息传递过程中重要的兴奋性神经递质，其主要作用于离子型谷氨酸受体和代谢型谷氨酸受体，前者又包括非NMDA受体和NMDA受体。其中，NMDA受体在外周组织损伤或神经损伤诱发的痛敏过程中起着非常重要的作用(Nature, 1983，306，686-688)。有研究表明，在辣椒素诱导的机械性和热痛敏中，鞘内注射NMDA受体非竞争性拮抗剂MK-801可以明显减轻机械性痛敏和热痛敏(Neuropharmacology，2005，48，325 332)。肌肉注射NMDA受体竞争性拮抗剂AP-5可以剂量依赖地减弱完全弗氏佐剂(CFA)诱导的肌肉痛觉过敏(Neuror印ort，2005，16，485^489)。然而，鉴于NMDA受体在中枢神经系统分布的普遍性和功能的广泛性，使用NMDA受体拮抗剂会产生诸多方面的中枢毒副作用，如记忆カ減退、精神失常、共济失调等，这大大限制了 NMDA受体拮抗剂作为镇痛剂在临床上的应用。因此通过干扰NMDA受体所介导的疼痛相关下游信号通路的传导，而不影响NMDA受体本身的通道功能，成为镇痛药物研究的新靶点。神经元性ー氧化氮合酶(nNOS)是NMDA受体信号通路中的重要信号分子。nNOS可选择性地被NMDA受体介导的Ca2+内流所激活。PSD-95中的PDZ-2除直接与NMDA受体结合外，还与nNOS的PDZ结构域相互作用，形成NMDA受体/PSD-95/nNOS三元复合物，为nNOS选择性地被NMDA受体介导的Ca2+所激活提供了反应平台。有实验表明，通过小分子化合物和PSD-95末端类似多肽干扰PSD-95与nNOS偶联，能够显著减轻啮齿类动物的急性热痛敏和慢性机械痛敏现(Journal of Pain Research, 2011，158，494-506)。nNOS-PSD-95 解偶联剂2-[(IH-苯并三氮唑-5-胺基)甲基]-4，6-ニ氯苯酚(IC87201)，在啮齿动物疼痛模型显示其具有显著的抑制机械痛敏和热痛敏作用，可能发展成为具有全新作用机制的镇痛药物(Brit.J.Pharmacol.，2009, 158，494-506)。因此 PSD-95 与 nNOS 解偶联为筛选选择性的镇痛药物提供了新的途径。ZL006为代表的nN0S-PSD-95解偶联剂的作用靶点在中枢神经系统，该类药物需要具有较好的中枢神经系统分布。但由于这类解偶联剂具有较高的亲水性，不利于ロ服吸收以及中枢神经系统分布，有必要増加分子的亲酯性。本专利技术人研究发现，将ZL006分子为代表的nN0S-PSD-95解偶联剂的亲水基团成酯或酰胺形成的新分子，包括胃肠道给药在内的各种给药途径给药均具有良好的脑缺血保护作用以及镇痛作用。
技术实现思路
本专利技术的目的:本专利技术提供ー类N`-苄基苯胺`衍生物，该类药物最突出的特点是具有脑缺血再灌注损伤的保护作用以及对慢性病理性疼痛的镇痛作用，可用于制备治疗脑卒中、神经病理性疼痛、炎性病理性疼痛的药物。同吋，由于该类药物独特的作用机制，还可用于制备治疗癫痫、情感障碍性疾病以及各种神经退行性疾病的药物。技术方案:一类如式I所示的N-苄基苯胺衍生物或其药学上可接受的盐本文档来自技高网...

【技术保护点】
一类N?苄基苯胺衍生物或其药学上可接受的盐，其结构符合通式（I）式I其中，R1为羟基、C1?C6烷氧基或?OCOR11；R2、R3、R4、R5、R6、R9或R10各自独立地为氢、卤素或三氟甲基；R7或R8各自独立地为为?COR12、羟基、C1?C6烷氧基、?OCH2COR12、?OCOR11或?OCH2COB；X为氢或C1?C6烷基；Y为氢、C1?C6烷基、?CH2COR13或?COR13；R11为C1?C6烷基或B；R12为C1?C6烷基、羟基、C1?C6烷氧基或B；R13为C1?C6烷基、C1?C6烷氧基或B；B为其中当R2、R4或R10为卤素时，R7、R8和Y中至少一个基团中含有B基团，或者X和Y不同时为氢。FDA00002285789000011.jpg,FDA00002285789000012.jpg

【技术特征摘要】
2011.11.03 CN 201110343293.X1.类N-苄基苯胺衍生物或其药学上可接受的盐，其结构符合通式(I)2.权利要求1所述的化合物，其中: R1为羟基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷氧羰基。3.权利要求2所述的化合物，其中: R1为羟基、甲氧基或-OCOCH3。4.权利要求1所述的化合物，其中:R2 > R3 > R5 > R6 > R9 或 Ri0 各自独立地为-H、-F、-Cl 或-Br ； R4为ニ氣甲基、-F、-Cl或-Br。5.权利要求1所述的化合物，其中:R7 为-COB、-OH、-OCOR1 丨、-COR12、C1-C6 烷氧基或-OCH2COR12 ；R8 为-COB、-OH、-OCOR11 或-COR12 ； R11为C1-C6直链烷氧基； R12为羟基、C1-C4直链烷氧基或B。6.权利要求5所述的化合物，其中:R7 为-COB、-OH、-OCOCH3、-OCOC3H7、-OCOC5H1:、-COOCH3、-COOH、-COOC2H5、-OCH3、-OC4H9、-0C6H12' -0CH2C00CH3、-OCH2COOC2H5 或-OCH2COB ； R8 为-COB、-OH、-OCOCH3、-COOCH3、-C00H 或-COOC2H5。7.权利要求1所述的化合物，其中:X为氢或C1-C4烷基；Y为氢、C1-C4 直链烷基、-CH2COR13^ -CH2COB 或-COR13 ；R13为C1-C4直链烷基或C1-C4直链烷氧基。8.权利要求7所述的化合物，其中:X为氢或甲基；Y为氢、-CH3、-COCH3、-CH2COOC2H5、-CH2COB 或-CH2COOCH3。9.权利要求1所述的化合物，选自:2-羟基-5- (2-羟基-3，5- ニ氯苄基)氨基苯甲酸2-莰醇酷，2-こ酰氧基-5- (2-羟基-3，5- ニ氯苄基)氨基苯甲酸2-莰醇酷，2-羟基-5- (2-羟基-5-氯苄基)氨基苯甲酸2-莰醇酷，2-羟基-5- (2-羟基 -5-溴苄基)氨基苯甲酸2-莰醇酷，2-羟基-4- (2-羟基-3，5- ニ氯苄基)氨基苯甲酸2-莰醇酷，2-こ酰氧基-4- (2-羟基-3，5- ニ氯苄基)氨基苯甲酸2-莰醇酷，2-こ酰氧基-4- (2-羟基-3-氯-5-氟苄基)氨基苯甲酸2-莰醇酷，2-羟基-4- (2-羟基-3-氯-5-氟苄基)氨基苯甲酸2-莰醇酷，2-羟基-4-[N- (2-羟基-3，5- ニ氯苄基基)-N-甲基]氨基苯甲酸，2-こ酰氧基-4-[N- (2-羟基-3，5- ニ氯苄基)-N-こ酰基]氨基苯甲酸，2-羟基-5-[N- (2-羟基-3-氯-5-氟苄基)-N-甲基]氨基苯甲酸甲酷，2-羟基-5-[N- (2-羟基-3，5-ニ氯苄基)-N-甲基]氨基苯甲酸，4-[N- (3，5-ニ氯-2-羟基苄基)-N-甲基]氨基邻苯ニ甲酸ニこ酷，2-轻基-4-[1- (2-轻基-5-氯苯基)]-こ氨基苯甲酸，2_轻基-4-[1- (2-轻基-5-溴-苯基)]こ氨基苯甲酸，2-羟基-4- (2-羟基-3，5- ニ氯苄基)氨基-5-氯苯甲酸2-莰醇酷，2-羟基-3-氯-4- (2-羟基-3，5- ニ氯苄基)氨基苯甲酸2-莰醇酷，2-こ酰氧基-4- (2-羟基-3，5- ニ氯苄基)氨基-5-氯苯甲酸2-莰醇酷，2-こ酰氧基-3-氯-4- (2-羟基-3，5- ニ氯苄基)氨基苯甲酸2-莰醇酷，2-甲氧基-4- (2-羟基-3，5-ニ氯苄基)氨基苯甲酸2-莰醇酷，2-正丁氧基-4- (2-羟基-3，5- ニ氯苄基)氨基苯甲酸2-莰醇酷，2-正己氧基-4- (2-羟基-3，5- ニ氯苄基)氨基苯甲酸2-莰醇酷，2- 丁酰氧基-4- (2-羟基-3，5- ニ氯苄基)氨基苯甲酸2-莰醇酷，2-己酰氧基-4- (2-羟基-3，5- ニ氯苄基)氨基苯甲酸2-莰醇酷，2-甲氧基-4- (2-羟基-3，5-ニ氯苄基)氨基-5-氯苯甲酸2-莰醇酷，2-甲氧基-3-氯-4- (2-羟基-3，5- ニ氯苄基)氨基苯甲酸2-莰醇酷，2-羟基-4-[N- (2-羟基-3，5- ニ氯苄基)-N-甲基]氨基苯甲酸2-莰醇酷，2-羟基-4-[N- (2-羟基-3，5- ニ氯苄基)-N-こ酰基]氨基苯甲酸2-莰醇酷，2-甲氧基-4-[N- (2-羟基-3，5- ニ氯苄基)-N-甲基]氨基苯甲酸2-莰醇酷，2-こ酰氧基-4-[N- (2-羟基-3，5- ニ氯苄基)-N-甲基]氨基苯甲酸2-莰醇酷，2-こ酰氧基-4-[N- (2-羟基-3，5- ニ氯苄基)-N-こ酰基]氨基苯甲酸2-莰醇酷，2-(2-甲氧基-2-羰基こ氧基)-4- (2-羟基-3，5- ニ氯苄基)氨基苯甲酸2-莰醇酷， 2-(2-莰醇-2-羰基こ氧基)-4- (2-羟基-3，5- ニ氯苄)氨基苯甲酸甲酷， 2-(2-甲氧基-2-羰基こ氧基)-4-[N- (2-羟基-3，5- ニ氯苄基)-N-甲基]氨基苯甲酸2-莰醇酷， 2-(2-莰醇-2-羰基こ氧基)...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱东亚，李飞，罗春霞，
申请(专利权)人：南京医科大学，
类型：发明
国别省市：