氧化稳定的抗干扰剂型制造技术

本发明专利技术涉及具有至少300N的破裂强度的热成型药物剂型，所述剂型包含-药理活性成分(A)、-药物剂型总重量的0.001重量％至5.0重量％的量的生理学可接受的游离酸(B)，和-重均分子量Mw为至少200,000克/摩尔的聚环氧烷(C)。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】氧化稳定的抗干扰剂型本专利技术涉及对氧化稳定的药物剂型。许多药理活性化合物具有被滥用的可能性，因此有利地以抗干扰(tamper-resistant)药物剂型的形式提供。此类药理活性化合物的突出实例是阿片样物质。已知滥用者压碎含有阿片样物质的常规片剂以破坏定时释放的“微囊”并随后经口、鼻内、经直肠或通过注射摄取所得粉末。已经开发出避免药物滥用的各种概念。一种概念取决于药物剂型的机械性质，特别是提高的破裂强度(抗压碎性)。此类药物剂型的主要优点在于不可能或至少基本阻碍通过常规方式(例如在研钵中研磨或借助锤子破碎)粉碎，特别是研末。此类药物剂型可用于避免其中所含的药理活性化合物的药物滥用，因为它们不 能通过常规方式粉化，因此不能以粉末形式例如经鼻施用。这些药物剂型的机械性质，特别是高破裂强度使它们抗干扰。在此类抗干扰药物剂型的情况中，可以参考例如WO2005/016313、WO 2005/016314、WO 2005/063214、WO 2005/102286、WO 2006/002883、WO2006/002884、WO 2006/002886, WO 2006/082097, WO 2006/082099 和 WO 2008/107149。这些抗干扰药物剂型含有合成或天然聚合物，最通常高分子量聚环氧乙烷，作为基质材料。聚环氧乙烷，像其它脂族醚那样，可以在氧存在下发生自动氧化以形成氢过氧化物(参见例如 C. W. McGary Jr. , J. Polymer Sci.，2003，46，51-57)。所得过氧化物的随后自由基反应造成断链。这些天然老化过程被其它氧化剂催化并被紫外线和/或高温进一步加速。该氧化降解过程高度取决于分子量。高分子量聚环氧乙烷尤其易于发生自动氧化过程并比较低分子量的聚环氧乙烷更快降解。氧化敏感的药理活性成分，如阿片样物质，如羟吗啡酮、氢吗啡酮和羟考酮也对氧化降解和分解过程敏感。由于该降解过程，可能严重影响含有可氧化降解的基质材料和/或氧化敏感的药理活性成分的剂型的性质。例如，可能发生药理活性成分的含量损失以及变色、降低的机械强度和归因于缩短的聚合物链的加速药物释放。破裂强度尤其高度取决于该剂型中所含的聚环氧烷的分子量并因此直接受断链过程影响。氧化可能由分子氧或由紧邻这些氧化敏感的基质材料和/或药理活性成分的化合物生成的自由基或过氧化物引起。药物赋形剂本身，例如聚乙二醇可能造成或催化氧化降解，例如在制造药物剂型的方法的过程中。此外，分子氧可能生成所述自由基或过氧化物。通常，在标准贮存稳定性试验中，例如在加速贮存条件，如40°C /75%相对湿度下监测分解。在这些条件下，降解和分解通常进行得比在环境条件下快。药物核准当局，如CHMP和FDA，和国际协调联盟，如ICH已设立为使药物剂型获批而必须符合的标准贮存稳定性阈值。在包含可氧化降解的基质材料和/或氧化敏感的药理活性成分的此类药物剂型在制造工艺，如热熔挤出、薄膜涂布等过程中需要暴露在升高的温度下时，出现特定问题。在这些条件下，所述化合物甚至对氧化更敏感。例如，具有提高的破裂强度的药物剂型的几种已知制造方法要求在特定的升高的温度下对含有该药理活性成分的药物组合物施以特定量的压力并保持一段特定时间。根据该药物组合物的成分和它们的量，可以在特定界限内改变温度、压力和时间。但是，如果未满足最低要求，所得药物剂型的破裂强度太低。因此，用于制造药物剂型，特别是具有提高的破裂强度的药物剂型的一些常规方法需要比较苛刻的工艺条件，因此迄今不适用于氧化敏感的基质材料和/或药理活性成分，例如阿片样物质。特别地，药物赋形剂，如聚环氧乙烷在热熔挤出过程中的断链具有形成自由基由此进一步提闻氧化应力的危险。较低剂量的氧化敏感的药理活性成分常常表现出比较高剂量的氧化降解和分解百分比高。因此，就贮存稳定性而言，含有较低剂量的氧化敏感的药理活性成分的药物剂型需要特别关注。在M. Munjal 等人，J. Pharm. Sciences, 95 (11)，2006, 2473-85 中描述了氧化机制 和化学相互作用对通过热熔法制成的非晶A9-四氢大麻酚(非阿片样物质)的聚合体系的稳定性的影响。该研究论证这种高度不稳定的药物的复杂的相互作用性质，包括药物-赋形剂相容性、抗氧化剂的使用、在聚合基质中的交联、微环境pH和湿效应。K. C. Waterman 等人，Pharm. Develop. Tech. 7 (I), 2002,1-32 综述了药物的氧化降解稳定性。推荐了用于降低氧化的各种方法。作者得出结论，最后每一药物呈现独特的情况。WO 2008/107149公开了具有提高的破裂强度的口服剂型，其可含有氧化还原稳定剂，如络合剂，例如EDTA。WO 2008/086804涉及含有基质组合物的控释组合物，所述基质组合物包含a)聚合物或聚合物混合物、b)活性药物和任选c) 一种或多种可药用赋形剂，其没有醇引发的剂量倾卸并在避免药物滥用方面具有优异性质。优选地，该组合物防止通过压碎、熔融和/或乙醇萃取从该组合物中分离和/或溶解出活性药物，由此该组合物防止药物滥用。柠檬酸可作为调味剂存在。实施例2涉及含有7重量％柠檬酸的组合物。WO 2008/148798公开了长效的成层缓释组合物和确保长效的方式，例如每天一次给药确保活性物质通过胃肠道，即从胃到直肠的最佳吸收。没有成功抑制药物剂型中可氧化降解的基质材料，如聚环氧乙烷和氧化敏感的药物的氧化降解的一般概念。与特定基质材料或药物相关的复杂的各自氧化机制以及影响氧化过程的多种可能的因素要求大量的调查研究，在每个特定情况下考虑特定的情形。防止剂型发生氧化降解过程的可能的方法是添加抗氧化剂、贮存在惰性气氛下或施加隔氧薄膜涂层。但是，后两种方法难以在制造工艺的所有阶段过程中实施。进一步已知的是，当剂型暴露在严酷工艺条件下时，例如在制造工艺过程中，尤其加速氧化降解过程。例如，高分子量聚环氧乙烷在热熔挤出时容易降解。但是，聚合物降解可能造成不受控的释放模式，特别是在活性成分包埋在聚环氧乙烷基质中时，这可能是药理活性成分被自由基氧化降解的另一成因。当添加合适的赋形剂如a-生育酚以稳定高分子量聚环氧乙烷时，应考虑到所述赋形剂又可能对药剂的其它成分，例如药理活性化合物的稳定性具有有害作用。本专利技术的目的是提供优于现有技术的药物剂型的含有药理活性成分，特别是氧化敏感的阿片样物质的抗干扰药物剂型。该药物剂型应具有改进的贮存稳定性，以使它们可含有甚至较低剂量的氧化敏感的阿片样物质。此外，应该可以通过常规方法在常规条件，例如升高的温度和压力下(例如在通过热熔挤出法热成型的过程中)制备该药物剂型。已经通过本专利权利要求书的主题解决该目的。本专利技术涉及热成型药物剂型，其具有至少300N的破裂强度并包含-药理活性成分(A)，-药物剂型总重量的0.001至5. 0重量％的量的生理学可接受的游离酸(B)，和-重均分子量Mw为至少200，000克/摩尔的聚环氧烷(C)。已经令人惊讶地发现，通过本专利技术的药物剂型中合适量的酸(B)的存在，可以防止含有可氧化降解的聚合物，如高分子量聚环氧乙烷的药物剂型发生氧化降解和分解过程。借助这种方法，已经令人惊讶地发现，本专利技术的剂型的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：L·巴恩沙伊德，E·加利亚，S·施韦尔，U·伯特拉姆，A·盖斯勒，K·格里斯曼，J·巴托洛莫斯，
申请(专利权)人：格吕伦塔尔有限公司，
类型：发明
国别省市：