本发明专利技术涉及稳定的非布索坦片剂及其制备方法。具体地，本发明专利技术涉及一种非布索坦片剂，其包括：i)非布索坦或其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型，ii)微晶纤维素，iii)预胶化淀粉，和iv)羧甲基淀粉钠，以及任选的粘合剂、润湿剂、润滑剂、助流剂。本发明专利技术的非布索坦片剂具有良好溶出性能和/或稳定性能，为临床提供一种有效的非布索坦口服固体制剂特别是片剂。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药
，涉及一种黄嘌呤氧化酶抑制剂非布索坦的药物组合物，特别是涉及非布索坦片剂。还涉及制备该片剂的方法。本专利技术提供的非布索坦片剂具有优良的药学性质。
技术介绍
高尿酸血症是由于尿酸产生增多和/或肾尿酸分泌减少所致，它是诱发痛风的最危险的因素。使用药物降低血内尿酸浓度是预防痛风发生的常用方法之一，这类药物包括可以阻断肾小管腔膜对尿酸吸收的促尿酸尿药和黄嘌呤氧化酶/黄嘌呤脱氢酶抑制剂。但是，促尿酸尿药禁用于肾功能障碍病人，而具有正常肾功能的病人用此类药物则会导致尿碱化；别嘌醇则是目前唯一上市的黄嘌呤氧化酶/黄嘌呤脱氢酶抑制剂，但它仅用于下列3种病人促尿酸药不能使其血内尿酸浓度低于70mg/L的病人、对促尿酸药不能耐受的病人及由于尿酸产生增多导致痛风同时伴有肾功能障碍的病人，而且别嘌醇有明显的不良反应，如肝炎、肾病和过敏反应等。鉴于对黄嘌呤氧化酶的抑制是预防痛风发生的机制，因而研究人员已把目光瞄准较别嘌醇更为安全有效的药物开发。回顾近两年痛风治疗药物市场，不难看出在这一领域很难见到新品上市，市场依然以别嘌呤醇和苯溴马隆为主。这两种药都是缓解期用药，前者以抑制尿酸生成为主，后者以促进排泄为主。非布索坦(febuxostat)是帝人(Teijin)公司合成的新一代抗痛风药物,显示出极好的活性，它是一种选择性黄嘌呤氧化酶/黄嘌呤脱氢酶抑制剂，具有良好的应用前景。帝人公司于2004年4月在日本递交了非布索坦片20 40mg剂量的申请，非布索坦化合物已被特许给了欧洲的Ipsen公司及韩国的SK Chemical公司开发。2008年5月欧盟批准Ipsen公司的非布索坦(Adenuric)上市,用于治疗痛风的慢性高尿酸血症。2009年2月FDA批准TAKEDA公司的非布索坦(ULORIC)在美国上市，规格40mg、80mg。抗痛风药目前品种不多，临床治疗主要以秋水仙碱、非留体类抗炎药、激素、促进尿酸排泄药(如丙磺舒、磺吡酮及苯溴马隆)和抑制尿酸合成药(别嘌呤醇)为主。这些药物在治疗上都有缺陷。疗效差、副作用大成为其临床应用的瓶颈。而非布索坦的有效性和特异性均强于目前治疗痛风的标准药物别嘌醇，是40年来首个治疗高尿酸血症的新药。非布索坦是一个非嘌呤类黄嘌呤氧化酶抑制剂，它的基本作用机制与别嘌醇相仿。然而，别嘌醇伴随明显的过敏反应，非布索坦却没有显示与别嘌醇具有交叉反应。而且，非布索坦用于肾衰患者具有较高安全性。关于有效性方面，非布索坦80mg/d显示对于尿酸的降低优于别嘌醇300mg/d。一项多中心、双盲、随机临床研究评价了非布索坦的安全性和对痛风的疗效。总共有136名男性和17名女性痛风病人随机接受安慰剂或本品(40、80或120mg/d)，4周后检测发现，本品各剂量组病人血清尿酸(sUA)浓度较治疗前均显著降低，按剂量由低至高各组分别平均降低37%、44%和59%，而安慰剂组病人sUA浓度仅降低了 2% ;且安慰剂组及由低至高各剂量组中sUA浓度降到60mg/L以下的病人分别占0%、56%、76%和94%;绝大多数病人坚持完成了试验，非布索坦和安慰剂组不良反应发生率相近，分别为54%和50%，并且这些不良反应大多轻微，具有自限性。与别嘌醇一样，非布索坦可阻断尿酸的形成，而尿酸结晶沉积在痛风病人的关节处，引起疼痛性肿胀。但是，别嘌醇会抑制一系列参与尿酸通路的酶，非布索坦则仅抑制黄嘌呤氧化酶，因而其作用更具特异性。TAP公司的MacDonald博士认为，这种作用差异在理论上使得非布索坦要比别嘌醇更为安全。别嘌醇可致大约1% 2%的病人出现副作用，其中25%甚至是致命的。尤其是，本品主要在肝脏代谢，可能更适用于肾衰病人，而别嘌醇是经由肾排泄。非布索坦是一种不吸潮的白色结晶粉易，溶于二甲基甲酰胺，溶于二甲基亚砜；微溶于乙醇；略微溶于甲醇和乙腈，基本不溶于水。熔点范围205°C至208°C。非布索坦存在多种晶型，并且各晶型之间存在转晶的可能，例如CN1275126A记载的数种晶型之间就可能在某种条件下转化成其它晶型，晶型的转化对于药剂性质例如药物制剂的溶出度或稳定性等存在替在的影响。非布索坦的上述性质例如水中的溶解性使该药物在制备固体制剂特别是片剂时，特别是在制备具有良好溶出性能和/或稳定性能的片剂时遇到了挑战。因此，本领域技术人员期待有一种新的方法来制备具有良好药学特征的非布索坦固体制剂特别是片剂。
技术实现思路
本专利技术的目的在于为临床提供一种新颖的非布索坦固体制剂特别是片剂，该制剂具有良好的药学特征。本专利技术人发现具有特定组方的非布索坦片剂不但具有良好的溶出性能，而且还具有良好的稳定性能。本专利技术基于此发现而得以完成。本专利技术第一方面提供了一种非布索坦片剂，其包括i)非布索坦或其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型，ii)微晶纤维素，iii)预胶化淀粉，和iv)羧甲基淀粉钠，以及任选的粘合剂、润湿剂、润滑剂、助流剂。根据本专利技术第一方面的非布索坦片剂，其包括i)40重量份的非布索坦或其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型，ii) 20-200重量份的微晶纤维素，iii) 5-150重量份的预胶化淀粉，和iV) 2-100重量份的羧甲基淀粉钠，以及任选的粘合剂、润湿剂、润滑剂、助流剂。根据本专利技术第一方面的非布索坦片剂，其包括 i)40重量份的非布索坦或其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型，ii) 20-200重量份的微晶纤维素，iii) 5-150重量份的预胶化淀粉，iV) 2-100重量份的羧甲基淀粉钠，v)粘合剂，和vi)润滑剂。根据本专利技术第一方面的非布索坦片剂，其包括i)40重量份的非布索坦或 其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型，ii) 20-200重量份的微晶纤维素，iii) 5-150重量份的预胶化淀粉，iv) 2-100重量份的羧甲基淀粉钠，V) 1-20重量份的粘合剂，和vi) 1-15重量份的润滑剂。根据本专利技术第一方面的非布索坦片剂，其包括i)40重量份的非布索坦或其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型，ii) 25-180重量份的微晶纤维素，iii) 7. 5-140重量份的预胶化淀粉，iv)2-75重量份的羧甲基淀粉钠，V) 1-15重量份的粘合剂，和vi) 1-10重量份的润滑剂。根据本专利技术第一方面的非布索坦片剂，其包括i)40重量份的非布索坦或其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型，ii) 30-160重量份的微晶纤维素，iii) 10-120重量份的预胶化淀粉，iv)3-50重量份的羧甲基淀粉钠，V) 1-10重量份的粘合剂，和vi) 1-10重量份的润滑剂。根据本专利技术第一方面的非布索坦片剂，以每40重量份的非布索坦或其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型计，其中含有的微晶纤维素的量为20-200重量份，例如25-180重量份，例如30-160重量份，例如40-160重量份。根据本专利技术第一方面的非布索坦片剂，以每40重量份的非布索坦或其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型计，其中含有的预胶化淀粉的量为5-150重量份，例如7. 5-140重量份，例如10-120重量份，例如15-120重量份。根据本专利技术第一方面的非布索坦片剂，以每40重量份的非布索坦或其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型计，其中含有的羧甲基淀本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：李阅东，唐建飞，沈如杰，何海珍，刘玉艳，
申请(专利权)人：杭州朱养心药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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