稳定的多比拉米制剂制造技术

一种双或多相片剂，该片剂在一个或多个相内含有有效量的湿敏性活性成分，而且至少一个相含有吸湿性树胶材料，并且其中无一相同时含有湿敏性活性成分和吸湿性树胶材料。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种双-或多-相片剂以及这种片剂的制备方法，其中所述片剂含有湿取性活性成分，特别是多比拉米(topiramate)，以及至少一个包含吸湿性树胶材料的相。
技术介绍
用于药用活性成分口服给药的典型制剂包括液态溶液、乳剂或混悬剂，以及固体形式例如胶囊和片剂(在此使用的术语“片剂”是指任何有形和压缩的固体剂型，包括囊形片)。制备片剂的方法是本领域熟知的，其中所含药用成分保持稳定并具有活性。因此，片剂质量是比对规格如外观、硬度的测量并以溶解率和内容物均匀性验证药用成分的利用度。多比拉米是一种药用活性成分，它对水分敏感并且当暴露在湿气下时会导致降解。多比拉米属于2，3；4，5-二-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖的氯硫酸酯类和氨基磺酸酯类，美国专利4,5`3,006揭示了此类化合物、其在哺乳动物中的抗惊厥活性及在治疗癫痫中的可利用性。具体而言，下文称作“多比拉米”的化合物2，34，5-二-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯目前已经可以商购不同强度的片剂产品，它们成为治疗成人局部发作性癫痫时的辅助治疗药物。多比拉米可以按照美国专利4,513,006和5,387,700所述的方法制备，并且优选通过美国专利5,387,700的实施例1-3所述的方法制备。暴露于湿气和加热下可导致固体剂型中多比拉米活性成分降解。特别是多比拉米对水分(湿气)非常敏感。当与湿气接触时，多比拉米迅速降解且由于降解产物对多比拉米自身降解过程具有催化作用导致降解加速。从物理外观的变化(片剂颜色由无色变为褐色或黑色)以及硫酸盐离子和有机降解化合物的形成很容易检测出多比拉米的降解，本领域的普通技术人员利用已知的标准技术很容易进行检测。所以，多比拉米必须避免与水分接触。为进一步提高片剂质量并防止多比拉米活性成分的降解，应彻底干燥片剂以尽可能降低片剂中的含水量，从而防止多比拉米的降解。彻底干燥片剂的另一个原因是所谓的“温室效应”。多比拉米片剂中存在的和/或包封在泡罩腔室内的少量水分对多比拉米的稳定性产生不利影响。为了维持片剂的质量，多比拉米片剂被包装在含有干燥剂的高密度聚乙烯(HDPE)瓶内和含有干燥剂的泡罩包装内。随时间的稳定性试验证实此类包装内的片剂可保存在不同温度、湿度和光照条件下。然而，目前市售包装中泡罩包装优于高密度聚乙烯瓶，因此成为多比拉米片剂的优选包装材料。泡罩包装可具有与HDPE瓶相当的稳定性和上市条件，但更加低廉、重量较轻且更便于保存；此外，其更易于获取、更易计算单位剂量并且对产品具有更好的保护作用。泡罩包装尤其适于包装湿敏性片剂，例如多比拉米，因为各片剂腔成为直接接触片剂的主要容器，故封闭极少的空气和湿气。因此，泡罩包装内的片剂稳定性变成复合泡罩包装中所用材料的物理特性的函数，所述材料影响对湿气的渗透性和饱和包封产品免于光照和水分的性能。虽然其他因素影响着片剂的稳定性，例如片剂水分含量和包装环境本身，但制造商和包装商关注通过在片剂腔内提供附加材料例如干燥剂来提高稳定性和泡罩包装的性能。WO-01/1304描述一种含有镇痛性曲马多和抗痉挛药物特别是多比拉米的组合的组合物，用于对抗神经痛。WO-99/44581也描述了具有含多比拉米的核芯颗粒的药物组合物及其制备方法，其中该颗粒具有掩蔽味道的包衣。WO-02/102369涉及多比拉米保护视网膜神经元的应用。WO-01/89445描述一种不含干燥剂且保持活性成分稳定性的多比拉米泡罩装。这种泡罩包装包括一个放置预干燥多比拉米片剂的腔室的盘状薄片和密封该盘状薄片的盖板。目前上市的多比拉米片剂特别包装在WO-01/89445所述的泡罩包装。这些包装相对昂贵且需要麻烦地在包装之前小心干燥多比拉米片剂。因此，目前亟需一种本身稳定且不需要预干步骤或者仅需要有限的预干步骤的含多比拉米片剂。并进一步需要能被包装在标准泡罩包装内的多比拉米片剂。本专利技术的双-或多-相片剂符合这些要求。专利技术概述本专利技术涉及一种含有存在于一个或多相内的有效量湿敏性活性成分的双或多相片剂其中所述活性成分特别是多比拉米，并且其中至少一个相含有吸湿性树胶材料且其中没有同时含有湿敏性活性成分和吸湿性树胶材料的相。 在具体实施例方式中，本专利技术涉及双相片剂，其中一个相含有效量的湿敏性活性成分，特别是多比拉米，另一个相含有吸湿性树胶材料。在某些实施方式中，本专利技术涉及含有有效量多比拉米的双-或多-层片剂，其中至少一层含有吸湿性树胶材料且其中无一相同时含有多比拉米和吸湿性树胶材料。本专利技术的具体实施方式是双层片剂，其具有一个含有有效量的多比拉米的层和另一含有吸湿性树胶材料的层。在本专利技术提及的方面或实施方式中，所述的吸湿性树胶材料特别是藻酸盐、阿拉伯胶或黄原胶，优选后者。在另一方面，提供一种双-或多-相片剂，其中至少一个相基本上由吸湿性树胶材料组成，且其中无一相同时含有多比拉米和吸湿性树胶材料。在一个具体方面，提供一种含有有效量的多比拉米的双-或多-层片剂，其中至少一个层基本上由吸湿性树胶材料组成，且其中无一层同时含有多比拉米和吸湿性树胶材料。本专利技术另一方面提供一种制备双相或多相片剂的方法，所述方法包括制备两个或多个预先形成的相，并在合适的压制设备中压制两个或多个预先形成的相。在一具体方面，提供一种制备本专利技术所述的双-或多-层片剂的方法，该方法包括压制一个适当的含多比拉米组合物形成一层，将含吸湿性树胶材料的组合物放置在该含多比拉米的层上，并且将整体进行压制；和如果必要可将其它多比拉米的组合物和/或其他含有吸湿性树胶材料的组合物叠放在其上，并且每次均进行整体的压制；和如果进一步需要时，将由此制备的剂型包衣。在另一方面中提供一种制备本专利技术的双-或多-层片剂的方法，该方法包括压制含吸湿性树胶材料的组合物形成一层，将合适的含多比拉米的组合物放置在含吸湿性树胶材料的层上，并且将整体进行压制；和如果必要可将其它含多比拉米的组合物和/或其他含有吸湿性树胶材料的组合物叠放在其上，并且每次均进行整体的压制；和如果进一步需要时，将由此制备的剂型包衣。在另一方面，提供一种本专利技术的含有有效量多比拉米的双-或多-相片剂，或者双-或多-层片剂，并且具有至少一个含有约20％-约100％，特别是约30％-约90％或约50％-80％吸湿性树胶材料的相或层。在具体实施例方式中，本专利技术的片剂用适当的包衣包封。该包衣可以是出于掩蔽味道或者其他目的。此外，本专利技术涉及一种治疗患有癫痫的温血动物的方法，该方法包括施用含有有效量的多比拉米的双-或者多相片剂，该片剂如本申请所述。专利技术详述在本说明书和权利要求书内容中，所有百分比是指重量百分比。本专利技术的片剂含有湿敏性活性成分，尤其是多比拉米。本专利技术的片剂进一步含有吸湿性树胶材料，它可以是任何能够吸收和保留水分的树胶材料。感兴趣的是那些能够形成基质的吸湿性树胶并优选上述那些树胶材料。在此使用的“藻酸盐”是指藻酸或其盐，特别是是其碱金属盐，例如钠或钾盐。应理解虽然无一相同时含有湿敏性活性成分和吸湿性树胶材料，但任何此类含有湿敏性活性成分的相可以含有极少量的吸湿性树胶材料，反之亦然。本文使用的“极少量”是指不影响多比拉米的正常释放、减慢释放的量。“极少量”例如是小于2％，特别是小于1％，更特别是小于0.5％(w本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：R·埃瓦斯克哈尼，T·亨茨克尔，R·斯皮赫尔，
申请(专利权)人：西拉格股份公司，
类型：发明
国别省市：