包含Ｓ１Ｐ受体激动剂和糖醇的固体药物组合物制造技术

一种适于口服施用的固体药物组合物，其包含：（ａ）Ｓ１Ｐ受体激动剂；和（ｂ）糖醇。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及包含鞘氨醇-1-磷酸受体激动剂的药物组合物。鞘氨醇-1-磷酸(在下文中称为″S1P″)是一种天然的血清类脂。目前有8种已知的S1P受体，即S1P1至S1P8。S1P受体激动剂具有促进淋巴细胞归巢的性质。S1P受体激动剂是免疫调节化合物，其引起由淋巴细胞从循环系统向二级淋巴组织的再分布、优选可逆的再分布导致的淋巴细胞减少，引发全身性免疫抑制。原初细胞消退(sequestered)，来自血液的CD4和CD8 T-细胞和B-细胞受激迁移进入淋巴结(LN)和派尔淋巴集结(PP)内，从而细胞向移植器官内的浸润被抑制。各种已知的S1P受体激动剂具有结构相似性，这就在提供合适的制剂方面产生了相关的问题。具体而言，需要一种非常适于以固体形式例如以片剂或胶囊剂形式口服施用的含S1P受体激动剂的制剂。因此，本专利技术提供了一种包含S1P受体激动剂和糖醇的适于口服施用的固体药物组合物。已经令人惊奇地发现包含糖醇的固体组合物提供了特别适合于口服施用S1P受体激动剂的制剂。该组合物提供了一种方便的全身性施用S1P受体激动剂的手段，不具有用于注射或口服使用的液体制剂的缺点，且具有良好的物理化学性质和贮存性质。特别地，本专利技术的组合物显示出S1P受体激动剂在整个组合物中分布的高水平的均一性以及高稳定性。本专利技术的组合物可以在高速自动化设备上制备，因此不需要手工封装。S1P受体激动剂通常为鞘氨醇类似物，如2-取代的2-氨基-丙烷-1，3-二醇或2-氨基-丙醇衍生物。合适的S1P受体激动剂的例子有例如-EP627406A1中公开的化合物，例如式I化合物 其中R1为直链或支链的(C12-22)碳链-其可以在链中含有选自双键、三键、O、S、其中R6为H、烷基、芳烷基、酰基或烷氧羰基的NR6和羰基的键或杂原子，和/或-其可以含有作为取代基的烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳烷基氧基、酰基、烷基氨基、烷硫基、酰基氨基、烷氧羰基、烷氧羰基氨基、酰氧基、烷基氨基甲酰基、硝基、卤素、氨基、羟亚氨基、羟基或羧基；或R1为-苯基烷基，其中烷基为直链或支链的(C6-20)碳链；或-苯基烷基，其中烷基为直链或支链的(C1-30)碳链，其中所述的苯基烷基被以下基团取代-任选地被卤素取代的直链或支链的(C6-20)碳链，-任选地被卤素取代的直链或支链的(C6-20)烷氧基链，-直链或支链的(C6-20)链烯氧基，-苯基烷氧基、卤代苯基烷氧基、苯基烷氧基烷基、苯氧基烷氧基或苯氧基烷基，-被C6-20烷基取代的环烷基烷基，-被C6-20烷基取代的杂芳基烷基，-杂环基C6-20烷基或-被C2-20烷基取代的杂环基烷基，且其中烷基部分可以-在碳链中含有选自双键、三键、O、S、亚磺酰基、磺酰基或NR6的键或杂原子，其中R6如以上所定义，和-含有作为取代基的烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳烷基氧基、酰基、烷基氨基、烷硫基、酰基氨基、烷氧羰基、烷氧羰基氨基、酰氧基、烷基氨基甲酰基、硝基、卤素、氨基、羟基或羧基，且R2、R3、R4和R5各自独立地为H、C1-4烷基或酰基，或其药学上可接受的盐；-EP 1002792A1中公开的化合物，例如式II化合物 其中m为1-9且R′2、R′3、R′4和R′5各自独立地为H、烷基或酰基，或其药学上可接受的盐；-EP0778263A1中公开的化合物，例如式III化合物 其中W为H；C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基；未取代的或被OH取代的苯基；R″4O(CH2)n；或被1-3个选自卤素、C3-8环烷基、苯基和OH取代的苯基的取代基取代的C1-6烷基；X为H或未取代的或取代的碳原子数为p的直链烷基或者未取代的或取代的碳原子数为(p-1)的直链烷氧基，例如被1-3个选自C1-6烷基、OH、C1-6烷氧基、酰氧基、氨基、C1-6烷基氨基、酰基氨基、氧、卤代C1-6烷基、卤素的取代基取代，未取代的苯基和被1-3个选自C1-6烷基、OH、C1-6烷氧基、酰基、酰氧基、氨基、C1-6烷基氨基、酰基氨基、卤代C1-6烷基和卤素的取代基取代的苯基；Y为H、C1-6烷基、OH、C1-6烷氧基、酰基、酰氧基、氨基、C1-6烷基氨基、酰基氨基、卤代C1-6烷基或卤素，Z2为单键或碳原子数为q的直链亚烷基，p和q各自独立地为1-20的整数，条件是6≤p+q≤23，m′为1、2或3，n为2或3，R″1、R″2、R″3和R″4各自独立地为H、C1-4烷基或酰基，或其药学上可接受的盐，-WO02/18395中公开的化合物，例如式IVa或IVb化合物 或 其中Xa为O、S、NR1s或基团-(CH2)na-，该基团是未取代的或被1-4个卤素取代；na为1或2，R1s为H或(C1-4)烷基，其中烷基是未取代的或被卤素取代；R1a为H、OH、(C1-4)烷基或O(C1-4)烷基，其中烷基是未取代的或被1-3个卤素取代；R1b为H、OH或(C1-4)烷基，其中烷基是未取代的或被卤素取代；每个R2a独立地选自H或(C1-4)烷基，其中烷基是未取代的或被卤素取代；R3a为H、OH、卤素或O(C1-4)烷基，其中烷基是未取代的或被卤素取代；且R3b为H、OH、卤素、(C1-4)烷基，其中烷基是未取代的或被羟基取代，或O(C1-4)烷基，其中烷基是未取代的或被卤素取代；Ya为-CH2-、-C(O)-、-CH(OH)-、-C(＝NOH)-、O或S，且R4a为(C4-14)烷基或(C4-14)链烯基；或其药学上可接受的盐或水合物；-WO 02/076995中公开的化合物，例如式V化合物 其中mc为1、2或3；Xc为O或直连键；R1c为H；任选地被OH、酰基、卤素、C3-10环烷基、苯基或羟基-亚苯基取代的C1-6烷基；C2-6链烯基；C2-6炔基；或任选地被OH取代的苯基；R2c为 其中R5c为H或任选地被1、2或3个卤素原子取代的C1-4烷基，且R6c为H或任选地被卤素取代的C1-4烷基；R3c和R4c各自独立地为H、任选地被卤素取代的C1-4烷基或酰基，且Rc为可以任选地在链中含有氧原子且可以任选地被硝基、卤素、氨基、羟基或羧基取代的C13-20烷基；或式(a)的残基 其中R7c为H、C1-4烷基或C1-4烷氧基，R8c为取代的C1-20烷酰基、其中C1-14烷基任选地被卤素或OH取代的苯基C1-14烷基、其中环烷基或苯基环任选地被卤素、C1-4烷基和/或C1-4烷氧基取代的环烷基C1-14烷氧基或苯基C1-14烷氧基、苯基C1-14烷氧基C1-14烷基、苯氧基C1-14烷氧基或苯氧基C1-14烷基，Rc也可以为式(a)的残基，其中当R1c为C1-4烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基时R8c为C1-14烷氧基，或式VI化合物 其中nx为2、3或4；R1x为H；任选地被OH、酰基、卤素、环烷基、苯基或羟基-亚苯基取代的C1-6烷基；C2-6链烯基；C2-6炔基；或任选地被OH取代的苯基；R2x为H、C1-4烷基或酰基；R3x和R4x各自独立地为H、任选地被卤素取代的C1-4烷基或酰基，R5x为H、C1-4烷基或C1-4烷氧基，且R6x为被环烷基取代的C1-20烷酰基；环烷基C1-14烷氧基，其中环烷基环任选地被卤素、C1-4烷基和/或C1-4烷氧基取代；苯基C1-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种适于口服施用的固体药物组合物，其包含：（ａ）Ｓ１Ｐ受体激动剂；和（ｂ）糖醇。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：大村朋幸，M普迪派迪，AE罗伊斯，C吕埃格尔，佐佐木正喜，田村德裕，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，三菱制药株式会社，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]