本发明专利技术涉及一种新的药用化合物，其为盐酸曲马多和托吡酯以化学计量１∶１的加合物，及其制备和应用。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
托吡酯和盐酸曲马多的加合物及其应用的制作方法专利技术简述本专利技术涉及一种新的药用化合物，其为盐酸曲马多和托吡酯以化学计量1∶1的加合物，以及涉及其制备和应用。
技术介绍
美国专利4513006公开了一些有效的抗惊厥药物，其中包括化合物2，34，5-二-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸盐，也称为托吡酯。托吡酯用于治疗人癫痫，在单纯性或综合性部分发作和继发性全身性发作的治疗中有效地作为辅助治疗手段或单一疗法(E.Faught et.al.，Epilepsia 36(S4)33，1995；S.K.Sachdeo，et al.，Epilepsia 36(S4)33，1995)。托吡酯目前在市场上用于治疗伴随或没有伴随继发性全身性发作的单纯性或综合性部分发作癫痫。最近关于托吡酯的临床前试验显示了以前未知的药理性质，表明托吡酯可有效地治疗一些其他的病症。其中之一为神经性疼痛。神经性疼痛仍然是疼痛治疗的“前沿”之一。对有效而可耐受的药物疗法存在显著的未满足的需要，使得神经性疼痛成为产生强烈的研究兴趣的领域。术语″神经性疼痛″适用于任何急性或慢性疼痛综合征，其中疼痛的持续机理被认为是躯体感觉输入存在传输(神经末梢区域)或处理(中枢)异常。美国专利5,760,007公开了托吡酯可用于治疗神经性疼痛. 美国专利3,652,589公开了环烷醇取代的苯酚酯类镇痛药，其在环烷基环上有一个碱性胺基团。在这些化合物中，尤其公开了一般命名为曲马多的化合物(1R，2R或1S，2S)-2-[(二甲氨基)甲基]-1-(3-甲氧基苯基)-环己-1-醇。曲马多一般以其盐酸盐形式使用。Arzneim.Forsch.，(Drug Res.)，1978，28(1)，114公开了一系列关于盐酸曲马多药理学、毒理学和临床研究的文章。第六届世界疼痛会议文摘，April 1-6(1990)，公开了盐酸曲马多是一种口服活性的纯阿片样物质激动剂镇痛药。然而，临床试验表明盐酸曲马多缺少很多阿片样物质激动剂典型的副作用。盐酸曲马多的非阿片样物质和阿片样物质活性的‘非典型’组合使其成为一个非常独特的药物。盐酸曲马多目前市场上用作镇痛药。阿片样物质多年来用作治疗重度疼痛的镇痛药。然而，其具有不期望的副作用，如呼吸抑制，便秘，耐药性和滥用倾向。其结果是，不能够始终重复给药或大剂量给药。为了降低副作用，阿片样物质与其它药物联合使用，包括非阿片样物质镇痛剂，达到相同程度的镇痛效果而降低了所需阿片样物质的用量。已报道其中一些组合产品由于能够产生协同镇痛作用，可以减少每种组分的用量的优点。作为一种镇痛药，盐酸曲马多可与阿片样物质和非阿片样物质止痛药组合。这样的组合物显示出治疗疼痛的协同作用，使用更少量的每种组分可以达到相同程度的镇痛效果。特别地，美国专利5,516,803公开了盐酸曲马多和NSAID，尤其是布洛芬的组合物。美国专利5,468,744公开了盐酸曲马多与羟考酮、可待因或氢可酮任意一种的组合，美国专利5,336,691公开了盐酸曲马多与扑热息痛的组合。WO-01/13904公开了一种药物组合物，其中包括曲马多物质和一种抗惊厥药物的组合，并公开了该组合物在治疗疼痛和神经系统或精神病学疾病中的药理用途。该组合物生成的一种组合产品具有改良的性质，可以减少每种组分的用量，并且能够产生协同作用。WO-01/13904进一步公开了在使用Chung模型的神经缩窄性损伤后的动物研究中，增加剂量时盐酸曲马多和托吡酯都具有显著活性，MPE(最大可能作用值)可达到100％。当托吡酯和盐酸曲马多在此动物模型中联合给药时，两种药物的ED50值均出人意料的降低，推断二者具有协同镇痛作用。协同作用程度随该动物模型中比例而变化，该动物模型具有其中盐酸曲马多占优势的组合物显示出最大协同作用的比例。发现包含托吡酯和盐酸曲马多的结合的组合物相对地不稳定，特别是由于托吡酯不稳定。因此希望能够得到包含托吡酯和盐酸曲马多的稳定的组合制剂。而且，托吡酯和曲马多的半衰期存在很大不同，曲马多的半衰期相对较短而托吡酯半衰期相对较长。因此曲马多的血浆浓度相对于托吡酯下降到有效性阈值以下的速度更快，这是不期望的，因为需要保持两种活性成分的血浆浓度在一个足够的浓度水平，特别是在相对较长的时间内。因此需要提供一种药物组合物，其释放托吡酯和曲马多在充分长时间内保持足够的浓度水平。本专利技术提供了一种托吡酯和曲马多的加合物，这使得能够制备药物组合物以能够满足此种需求。专利技术概要本专利技术涉及一种化合物，其是盐酸曲马多和托吡酯的加合物。这种加合物可由下述化学结构式表示 1R，2R-盐酸曲马多 托吡酯此加合物特别是1∶1的加合物。特别地，盐酸曲马多在加合物中是一个对映异构体形式，即(1R，2R)-2-[(二甲氨基)甲基]-1-(3-甲氧苯基)-环己-1-醇盐酸盐或1R，2R-盐酸曲马多。另一个方面，本专利技术涉及式(I)盐酸曲马多和托吡酯1∶1加合物的制备方法，包括从适当溶剂中结晶1∶1加合物。另一个方面，本专利技术提供对映异构纯的盐酸曲马多的制备方法。(1S，2S)-2-[(二甲氨基)甲基]-1-(3-甲氧苯基)-环己-1-醇盐酸盐对映体，即1S，2S-盐酸曲马多，当结晶1∶1加合物时其保留在母液中。(1R，2R)-2-[(二甲氨基)甲基]-1-(3-甲氧苯基)-环己-1-醇盐酸盐对映体，即1R，2R-曲马多能够通过在加合物中分离1R，2R盐酸曲马多和托吡酯而从式(I)中分离出来。在进一步的实施方式中，本专利技术涉及包含有效量的盐酸曲马多和托吡酯的1∶1加合物的药物组合物。本专利技术同时提供了包括将加合物和适当载体物质混合步骤的所述药物制剂的制备方法。此外，本专利技术涉及治疗患有神经性疼痛的温血动物的方法，所述方法包括给予有效量的本文中所述的盐酸曲马多和托吡酯的1∶1加合物。专利技术详述曲马多是化合物(1R，2R或1S，2S)-2-[(二甲氨基)甲基]-1-(3-甲氧苯基)-环己-1-醇。优选地，曲马多是盐的形式，优选其盐酸盐。盐酸曲马多商业上可由Grunenthal获得，或根据美国专利3,652,589描述的方法制备。托吡酯是化合物2，34，5-二-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸盐，可根据美国专利4,513,006描述的方法制备。式(I)加合物可通过如下方法以其纯的形式制备在升高的温度下在适当溶剂中以适当摩尔比溶解托吡酯和盐酸曲马多，溶剂可选择如低级烷醇，特别是C1-3烷醇例如甲醇、乙醇或1-或2-丙醇。在该制备方法的一个实施方案中，两种起始原料在升高的温度下溶解于溶剂中，或者起始原料可以加入已升温的溶剂中，例如，温度高于30℃，或者高于40℃。在一个实施方案中，该温度约为40℃。全部反应物冷却至低于室温的温度，例如温度低于10℃，或者温度为2-8℃，或者低于0℃，例如甚至低至-18℃。可立即或在一定时间内逐步冷却，或分段冷却。加合物结晶，然后产生的结晶可以从母液中分离出来，例如，通过过滤的方法。此方法中托吡酯∶盐酸曲马多的摩尔比可以变化。例如可以使用的托吡酯∶盐酸曲马多的摩尔比可为1∶1-1∶4。优选的摩尔比为约1∶2，在一个具体的实施方案中所述比例约为1∶2。或者，可通过在较高温度、高相对湿度的条件下保存托吡酯和盐本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种化合物，其特征在于其是托吡酯和盐酸曲马多１∶１的加合物。
【技术特征摘要】
EP 2002-5-23 02077019.41.一种化合物，其特征在于其是托吡酯和盐酸曲马多1∶1的加合物。2.如权利要求1所述的化合物，其熔点为约161℃(起始温度)。3.一种制备权利要求1或2的化合物的方法，其特征在于将托吡酯和盐酸曲马多溶解于已升温的适当溶剂中，然后冷却至低于室温的温度，使加合物析出结晶。4.如权利要求3所述的制备方法，其中适当的溶剂是乙醇，结晶通过过滤从母液中分离出来。5.一种药物组合物，其特征在于其包含适当载体和有效量的如权利要求1或2所述的化合物。6.一种制备权利要求4中所述组合物的方法，其特征在于加合物与载体紧密混合。7.一种治疗患有神经性疼痛的温血动物的方法，所述方法包括给予有效量的权利要求1或2所述的曲马多和托吡酯盐酸盐的1∶1加合物。...
【专利技术属性】
技术研发人员：R奈夫，S斯皮彻尔胡伯尔，T亨齐克，G劳菲尔，
申请(专利权)人：西拉格股份公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]
0来自[美国] 2015年01月21日 08:40那多（1977—），原名赵延，上海人，萌芽主编赵长天之子。上海市作家协会2010年度推出的15位签约作家之一。著有星座爱情小说系列三本：《当摩羯遇见处女》、《白羊座的双层世界》、《春夜开始，夏夜结束》；灵异手记系列十三本：《凶心人》，《坏种子》，《铁牛重现》，《幽灵旗》，《神的密码》，《过年》，《亡者永生》，《返祖》，《暗影三十八万》，《变形人》,《纸婴》，《亡者低语》，《把你的命交给我》等。