用于阴道的舍他康唑药物组合物制造技术

一种用于单一剂量给药的阴道粘膜粘性组合物，含有舍他康唑或一种其药学上可接受的盐，其中舍他康唑或其盐的比例高于２％，但是不超过１０％。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于阴道的舍他康唑组合物以及进一步涉及在治疗外阴阴道念珠菌病中用于阴道的舍他康唑组合物。
技术介绍
外阴阴道念珠菌病是一种炎性的病变，其影响外阴、阴道或两者，是因上皮细胞的浅表感染造成的，特别是由酵母菌白色念珠菌感染，较小范围的由其他念珠菌属如光滑念珠菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌、吉利蒙氏念珠菌和克鲁斯氏念珠菌。外阴阴道念珠菌病的特征在于阴道瘙痒、有或没有纯粹阴道炎的阴道分泌、白带、外阴红斑和浸渍。由于这种疾病流行正在递增，研究和发展新的抗真菌制品是完全合乎情理的。当今公认，在治疗非复杂的外阴阴道念珠菌病时，口服和阴道内的抗真菌药物具有相似的作用。因此通常宁愿局部给药而不是口服，特别是怀孕的妇女，外阴阴道念珠菌病的局部治疗是最终推荐的，而口服药物递送只要可能则应当避免。USP 4551148描述了阴道递送系统包括制霉菌素乳剂或悬浮液，其特征在于生物粘着于阴道表面。另一方面，美国专利5266329描述了阴道递送系统包括咪唑抗真菌剂的乳剂和悬浮液，其特征在于生物粘着于阴道表面。WO95/31178描述了用于阴道的包括环糊精的伊曲康唑乳剂和水性溶液。USP 5514698描述了长效的抗真菌阴道乳膏剂，其在人体内具有稳定的粘性。EP 770384描述了用于阴道使用的抗真菌剂、抗原生动物剂、杀菌剂、激素、抗生素和化学治疗剂的无水固体药物组合物，其含有聚卡波非作为独特的粘膜粘着剂聚合物。类似的，EP 918510描述了含有抗真菌或抗原生动物活性成分的聚卡波非-吡咯凝胶复合物，其中聚卡波非作为粘膜粘着剂聚合物。WO00/30626描述了一种治疗外阴阴道念珠菌疾病的方法，由用硝酸咪康唑丸单一剂量阴道内给药同时用硝酸咪康唑乳膏外阴给药组成。WO02/03896描述了一种治疗由真菌、细菌、病毒或寄生虫导致的阴道或子宫感染的方法，让阴道上皮细胞接触含有抗真菌剂、抗菌剂、抗病毒剂或杀滴虫剂的阴道装置，其包括亲脂或亲水的赋形剂、一种粘膜粘性物质和有效活性成分的渗透增强剂。DE-A-19737348描述了克林霉素和克霉唑的协同组合物，其是用于局部治疗阴道的细菌和真菌感染的片剂、阴道栓和丸剂形式。WO99/55333描述了至少两种咪唑成分的协同组合用于局部对抗造成外阴阴道炎和阴道炎的微生物。WO 03/032948描述了用于递送抗细菌、抗真菌和抗病毒的软膏剂到口腔、鼻腔和阴道的组合物和方法。所述组合物可以含有一种或多种生物粘着剂，如黄原胶和羧甲基纤维素钠。WO 99/13862涉及含有一种药学上可以接受的生物粘着载体的用于用于阴道的药物组合物。这种生物粘着载体是一种交联聚羧酸聚合物制品。适合的交联物质包括二乙烯基乙二醇(divinyl glycol)、二乙烯基苯、N，N-二烷基丙烯酰胺、3，4-羟基-1，5-己二烯、2，5-二甲基-1，5-己二烯和类似的物质。适合的聚羧酸包括聚丙烯和聚甲基丙烯酸。Torres等在《妇科学和产科学国际期刊》第71期(2000)第53-520页(International Journal of Gynecology & Obstetrics 71(2000)53-520)描述了在妇科中使用舍他康唑。这种配制品和剂量的测试是以300mg持续释放阴道丸剂、500-mg阴道片剂(均是单一剂量)和2％阴道乳膏反复使用7天。专利技术详述本专利技术的目的是提供用于治疗外阴阴道念珠菌疾病的阴道用舍他康唑新的组合物。特别是，本专利技术涉及粘膜粘性阴道用舍他康唑组合物以单一剂量形式用于治疗外阴阴道念珠菌疾病。目前具有上述特征的舍他康唑组合物没有被描述过。舍他康唑是一种广谱抗真菌剂，其对酵母菌、皮真菌和机会性真菌具有优良的活性。除了它的杀真菌效能外，舍他康唑具有良好的安全性、持久的皮肤保留和低的全身吸收。所有这些性质使得它是一种理想的用于局部给药的产品。为了参照，以最小抑菌浓度(MIC)表述，舍他康唑、联苯苄唑、益康唑对抗大多数在外阴阴道念珠菌疾病中流行的念珠菌属的体外活性显示于表1(Carrillo-Munoz A.J.and Torres-Rodriguez J.M.，J.Antimicrob.Chemother.199536，713-716)。表1 进一步地，作为对抗白色念珠菌的杀真菌剂，舍他康唑优于大多数咪唑抗真菌药物(Palacin C.，Sacristan A.and Ortiz J.A.，ArzneimForschung，199242(1)，711-714；Agut J.，Palacin C.and OrtizJ.A.，Arzneim.Forschung 1992，42(1)，721-724)。与现有的组合物相比，本专利技术的特征在于存在一种或多种粘膜粘性的赋形剂。这些粘膜粘性赋形剂优选纤维素聚合物，如羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素等等，或者选自聚丙烯酸衍生物聚合物，如卡波姆、聚卡波非等等。申请人出人意料地发现，聚卡波非和卡波姆的组合提高了制剂的粘膜粘性作用，但是不增强舍他康唑的吸收。所以，活性成分舍他康唑保留在阴道粘膜的时间是3-5天，它通过阴道粘膜吸收(渗透)小于剂量的0.1％。结果，全身的副作用是可以忽略。所得的阴道制剂要求仅单一剂量给药以达到方便和安全根除念珠菌属，这在实践中是很有利的。本专利技术使用的赋形剂分为亲脂的、粘膜粘性和防腐剂。在可能的赋形剂中，其不意图限制本专利技术的范围，以下是优选的a)亲脂性的赋形剂甘油硬脂酸酯及其衍生物，例如，聚乙二醇硬脂酸酯，酮硬脂醇、n-醇(月桂基、鲸蜡基、硬脂酰基和肉豆蔻基醇)的聚氧乙二醇醚、液体石蜡、卵磷脂油、甘油等等。申请人发现，乙二醇和聚乙二醇的棕榈酸硬脂酸酯(Tefose 63)、饱和聚乙二醇化的甘油酯(Labrafil M2130CS)、甘油异硬脂酸酯(isostearic peceol)和液体石蜡的组合证明适合本专利技术的实现。就整体而言，亲脂性的赋形剂的总比例为10-40％，优选30-35％。b)粘膜粘性赋形剂纤维素聚合物选自羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素等等，明胶、胶态无水二氧化硅或聚丙烯酸聚合物、如卡波姆和聚卡波非。所有这些粘膜粘性赋形剂同样拥有形成凝胶的能力。申请人发现，用二乙烯基乙二醇交联的聚丙烯酸(例如，聚卡波非AA-1)和用蔗糖与季戊四醇烯丙酯交联的丙烯酸(例如，卡波普耳974P或卡波普耳934P)的组合证明非常适合本专利技术的实施。就整体而言，具有形成凝胶性质的粘膜粘性赋形剂的总比例为0.1-3％。优选1-1.5％。c)防腐剂尼泊金类，如尼泊金甲酯、尼泊金丁酯或尼泊金丙酯，苯甲酸、山梨酸、硼酸等等。就整体而言，防腐剂的总比例为0.01-0.3％，优选0.1-0.2％。任选的，本专利技术的组合物可以含有附加的悬浮剂和湿润剂，例如聚维酮或丙二醇，用于调整组合物粘度的中和剂，如氢氧化钠、三乙醇胺(TEA)和乙二胺四乙酸(EDTA)。聚维酮通常使用占组合物的1-3％的浓度，优选2％。对于丙二醇，通常使用占组合物5-10％的浓度，优选7％。在可能的组合物中，本专利技术优选涉及乳膏剂和凝胶剂。对于本专利技术的组合物制品，舍他康唑可以使用游离碱或药学上可以接受的盐。在药学上可以接受的盐中，硝酸盐是优选的。组合物同样可以本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：C·帕拉辛，M·格雷罗，M·M·拉加，A·罗梅罗，A·古列塔，
申请(专利权)人：菲尔若国际公司，
类型：发明
国别省市：