本发明专利技术涉及可以发挥p53和MDM2之间相互作用的抑制剂功能的小分子。本发明专利技术还涉及这些化合物用于抑制细胞生长、诱导细胞死亡、诱导细胞周期停滞和/或增加细胞对另外的物质的敏感性的应用。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药化学领域。本专利技术特别是涉及可以对P53和MDM2之间的相互作用发生拮抗剂功能的小分子以及其用作一类用于治疗癌症和其它疾病的新治疗剂的应用。相关现有技术进攻性癌细胞表型是许多导致细胞内发信号途径失控的遗传和遗传后(epigenetic)改变的结果(Ponder, Nature 411 :336(2001))。但是,对于所有的癌细胞而言，其共同特性是其不能完成细胞凋亡程序，并且由于正常细胞凋亡机构中的缺陷而缺乏适宜的细胞凋亡是癌症的标志(Lowe等人，Carcinogenesis 21:485(2000))。因此,癌细胞由于在正常细胞凋亡机构中的缺陷而不能完成适宜的细胞凋亡程序的情况使其常常对化疗、辐射或免疫疗法诱导的细胞凋亡具有耐受性。由于细胞凋亡缺陷而产生的不同起源的人类癌症对目前治疗方案的原发性或获得性耐受性是目前癌症治疗中的主要问题(Lowe等人，Carcinogenesis 21:485(2000) ；Nicholson,Nature 407:810(2000))。因此，目前和以后进行的设计和研制用于改善癌症患者的存活和生活质量的具有特异靶向性的新分子抗癌疗法的各种努力都必需包括特异地使癌细胞耐受性靶向细胞凋亡的策略。就此而言，在直接抑制癌细胞中的细胞凋亡方面起着中心作用的重要的靶向负调节剂代表了新抗癌药物设计的一种很有前景的治疗策略。p53肿瘤抑制基因在控制细胞周期进行和细胞凋亡中起着重要作用(Vogelstein等人，Nature 408:307(2000))。因为可以刺激其肿瘤抑制基因活性以消灭肿瘤细胞，所以其是一种引人注意的抗癌药物设计的治疗目标(Vogelstein等人，Nature 408 307(2000) ；Chene, Nat. Rev. Cancer 3:102(2003))。一种刺激 p53 活性的新方法是用非肽类小分子抑制剂来抑制其与蛋白MDM2之间的相互作用(Chene, Nat. Rev. Cancer 3 102(2003) ;Vassilev 等人，Science 303 :844(2004))。MDM2 和 p53 都是自动调节反馈回路的一部分(Wu等人，Genes Dev. 7 :1126 (1993))。MDM2是被p53和MDM2转录活化的，其反过来又通过至少三种机理抑制了 P53活性(Wu等人，Genes Dev. 7 =1126(1993)。首先，MDM2蛋白直接与P53转活区域结合，从而抑制了 p53-介导的转活。其次，MDM2蛋白包含一种核输出信号序列，并且在与P53结合时，其诱导了 p53的核输出，从而阻止了 p53与其目标DNAs结合。第三，MDM2蛋白是一种E3泛素连接酶并且在与p53结合时能促进p53降解。因此，通过发挥有效的P53活性内源性细胞抑制剂的功能，MDM2有效抑制了 p53-介导的细胞凋亡、细胞周期停滞和DNA修复。因此，与MDM2结合并能阻断MDM2和p53之间的相互作用的小分子抑制剂可以促进具有功能性P53的细胞中p53的活性并刺激p53介导的细胞作用如细胞周期停滞、细胞凋亡、或 DNA 修复(Chene,Nat. Rev. Cancer 3:102(2003) ;Vassilev 等人，Science 303 :844(2004))虽然过去已经成功设计出以肽为基础的高亲合力抑制剂(Garcia-Echeverria等人，Med. Chem 43 :3205 (2000))，但是，这些抑制剂不是药物样分子，这是因为其细胞渗透性差和在体内的生物利用度差。尽管制药企业不断努力，但是，在鉴定有效的非肽小分子抑制剂时，高产量的筛选策略仅取得了十分有限的成功。因此，需要可以抑制P53-MDM2相互作用的药物样非肽类小分子。以P53-MDM2相互作用为目标的非肽小分子抑制剂的设计是目前人们正在寻求的抗癌药物设计的有吸引力的策略(Chene, Nat. Rev. Cancer 3:102(2003) ;Vassilev等人，Science 303:844(2004))。已经通过x_射线晶体学确定了这种相互作用的结构基础(Kussie等人，Science 274 :948 (1996))。其晶体结构表明p53和MDM2之间的相互作用主要是由P53的三种疏水残基(Phel9，Trp23和Leu26)和MDM2中的微小的深疏水性裂缝介导的。对于可以破坏P53-MDM2相互作用的小分子抑制剂的设计方案而言，这种疏水性裂缝是一种理想的位置(Chene, Nat. Rev. Cancer 3 :102(2003))。本专利技术的概述 通常认为在对遗传损害或与细胞凋亡诱导剂(如抗癌剂和辐射)的接触进行响应时，癌细胞或其支持细胞不能进行细胞凋亡是癌症发生和进行的主要因素。认为在癌细胞或其支持细胞(例如，肿瘤血管系统中的新血管细胞)中诱导细胞凋亡实际上是市场上或目前实践中所有有效的癌症治疗剂或放疗的普遍作用机理。细胞不能进行细胞凋亡的一种原因是P53的肿瘤抑制基因活性降低，在许多情况中，其可能是由于MDM2对包含功能性p53的细胞中的P53的抑制作用造成的。p53活性的抑制导致了细胞凋亡途径以及细胞周期调节的变化。本专利技术认为使患有癌症的动物与治疗有效量的通过抑制p53或与p53有关的蛋白(例如，p63，p73)和MDM2或与MDM2有关的蛋白(例如，MDMX)之间的相互作用来增加p53和与P53有关的蛋白的功能的药物(例如，小分子)进行接触将立即抑制癌细胞生长和/或使该类细胞成为更易受癌症治疗药或放疗的诱导细胞死亡活性的影响的群体。本专利技术的抑制剂特别是可以通过干扰通常促进P53降解的p53-MDM2相互作用来延长p53的半衰期。本专利技术认为，当以诱导癌细胞中细胞生长抑制、细胞凋亡和/或细胞周期停滞的单一疗法的形式进行应用时，或者当与其它治疗剂，如其它诱导细胞死亡或破坏细胞周期的癌症治疗药或放疗暂时相关进行应用(联合疗法)(只要与仅用所述癌症治疗药或放疗单独进行治疗的动物体内的细胞比例相比，易于实施细胞凋亡程序的癌细胞或支持细胞的比例更高即可)时，P53或与p53有关的蛋白和MDM2以及与MDM2有关的蛋白之间的相互作用的抑制剂都满足了许多类癌症治疗未被满足的需要。在本专利技术的某些实施方案中，与仅用本专利技术的化合物或抗癌剂/辐射进行治疗的动物相比，用治疗有效量本专利技术的化合物和抗癌剂或辐射过程对动物进行联合治疗在该类动物体内产生了更好的肿瘤响应和临床益处。另一方面，因为所述化合物将降低所有细胞的细胞凋亡阈值，所以作为对抗癌药/辐射诱导的细胞凋亡活性的响应，将增加成功实施细胞凋亡程序的细胞的比例。或者，在产生与单独使用抗癌剂/辐射的常规剂量时产生的肿瘤响应/临床益处相同的肿瘤响应/临床益处时，本专利技术的化合物降低了抗癌剂和/或辐射的药剂量，因此降低了毒性并且更耐受。因为所有已经获得批准的抗癌药和辐射治疗的剂量都是已知的，因此本专利技术考虑其与本专利技术化合物的各种组合。因为本专利技术的化合物至少可以部分通过刺激p53和与p53有关的蛋白的前细胞凋亡(pro-apoptotic)和/或细胞周期抑制活性来起作用，所以使癌细胞和支持细胞与治疗有效量所述化本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：S·王，K·丁，Y·鲁，Z·尼科罗夫斯塔科勒斯塔，S·邱，G·王，D·秦，S·库马，
申请(专利权)人：密执安州立大学董事会，
类型：发明
国别省市：
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